A RIPASA pontszámának módosítása és érvényesítése az akut vakbélgyulladás diagnosztizálására (MODRIS)

Bevezetés Az akut vakbélgyulladás (AA) a leggyakoribb hasi vészhelyzet, amely sürgősségi műtétet igényel, és preoperatív klinikai diagnózisa továbbra is bosszantó kihívás. Számos klinikai előrejelzési szabályt dolgoztak ki az AA diagnosztizálásának megkönnyítésére és a betegség súlyosságának előrejelzésére, mindazonáltal vita alakult ki ezen CPR-ek előnyeit illetően a negatív vakbéleltávolítási arányok és költségek csökkentésében, valamint a műtéti eredmények javításában. Ezek közül az Alvarado pontszám a leggyakrabban validált CPR, ezt követi Kalan módosított Alvarado pontszáma. Az utóbbi CPR felhasználóbarátabb és majdnem ugyanolyan érzékeny, bár kevésbé pontos, mint az eredeti Alvarado pontszám. Mindazonáltal mindkét pontszám hasznosabb, ha „kizárási” diagnosztikai eszközként használjuk, nem pedig „szabályként” alkalmazzák, különösen a fogamzóképes korú nőbetegeknél. Sőt, bár számos jelentés kimutatta, hogy ezek a pontszámok megbízható klinikai előrejelzők az AA-ra a nyugati országokban, a párhuzamos vizsgálatok nem tudták megismételni ezeket az eredményeket a különböző etnikai populációkban. Ez részben az értékelt betegek jellemzőiben mutatkozó eltéréseknek és a változók különböző klinikusok által, különböző körülmények között történő eltérő értelmezésének volt betudható.

A Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Appendicitis (RIPASA) pontszámot, amely 15 klinikai és laboratóriumi paraméteren alapul, Erdem és munkatársai nemrégiben validálták, és összehasonlították három másik CPR-vel, beleértve az Alvarado pontszámot. A RIPASA pontszám mutatta a legmagasabb érzékenységet (100%, cut-off érték 7,5), míg a specificitása gyenge (28%). A pontozási rendszerek diagnosztikai pontossága azonban szinte összehasonlítható volt. A Frountzas és munkatársai által végzett közelmúltbeli metaanalízisben 12 tanulmányból származó selejtezési adatok alapján a RIPASA pontszám jobb érzékenységet (94% vs 69%) és görbe alatti terület (AUC) értéket (0,94 vs 0,79) és alacsonyabb specificitást mutatott. 55% vs 77%) az Alvarado pontszámhoz képest. Ennél is fontosabb, hogy az ebben az elemzésben szereplő 12 vizsgálatból tízet ázsiai, közel-keleti és latin-amerikai betegeken végeztek, és bebizonyították, hogy a RIPASA pontszám következetesen felülmúlta az Alvarado pontszámot a diagnosztikai pontosság és érzékenység tekintetében. Másrészt egyik tanulmányban sem vettek részt afrikai betegek, és csak két vizsgálatot végeztek nyugati populációkban, amelyek egymásnak ellentmondó eredményeket mutattak.

Egy közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy az AA diagnózisának legmegbízhatóbb laboratóriumi paraméterei elsősorban a „neutrophilia”, másodsorban a „leukocitózis”. Mindazonáltal az irodalomban különböző küszöbértékeket javasoltak ezekre a prediktorokra. Egy jól megtervezett prospektív vak vizsgálat során Dueholm et al. kimutatta, hogy a teljes fehérvérsejtszám (x 109/l) interkvartilis tartománya (25-75%) a "nincs vakbélgyulladás" és a "vakbélgyulladás" esetében 7,1-11 vs 11-16,3, illetőleg. A neutrofilek megfelelő számai 60-80%, illetve 75-88% voltak. A szerzők felmérték a tesztkombinációk diagnosztikai értékét, és jelezték, hogy a WBC > 11 (x 109/l) határértéket használó diagnosztikai modell rendelkezik a legnagyobb hatékonysággal, 98%-os negatív prediktív értékkel. Ezzel szemben Iyrik et al. kimutatták, hogy a 12-es WBC-szám (x 109/l) és a neutrofilek 73%-a volt az optimális határérték a „vakbélgyulladás” és a „nincs vakbélgyulladás” megkülönböztetésére. Megjegyzendő, hogy a leukocitózis határértéke a RIPASA pontszámban nincs egyértelműen meghatározva, és a "neutrophilia" paraméter nem szerepel benne. Ezért és a jelenlegi bizonyítékok fényében szeretnénk néhány módosítást bevezetni a RIPASA pontszámon a specifitás javítása, valamint egyszerűbbé, reprodukálhatóbbá és forgalmas klinikai körülmények között alkalmazhatóvá tétele érdekében.

Módszerek Hipotézis és célkitűzések A hipotézis az, hogy a CPR-ek teljesítményének jobb megértése az etnikai különbségekkel összefüggésben javíthatja diagnosztikai értéküket, és szerepet játszhat a szükségtelen műtétek elkerülésében, a negatív vakbéleltávolítási arány csökkentésében és a betegek kimenetelének javításában.

Ennek a tanulmánynak az elsődleges célja a RIPASA pontszám módosításának kidolgozása latin-amerikai populációban, valamint a módosított RIPASA (MODRIS) pontszám külső validálása 3 másik etnikai populációban (európai, afrikai és dél-ázsiai). Összehasonlításképpen az eredeti RIPASA és Alvarado pontszámok teljesítményét is elemezzük.

A másodlagos célok a következők:

• Az egyes CPR-ek specificitásának (a nem vakbélgyulladás diagnosztizálásának képessége) és szenzitivitásának (az akut vakbélgyulladás diagnosztizálásának képessége) meghatározása a vevő működési jellemzői (ROC) görbéjén lévő optimális határérték alapján.
• Az egyes CPR-eknél a sikertelenség arányának meghatározása, amely az „alacsony kockázatú” csoportba sorolt ​​betegek aránya, akik vakbélgyulladásban szenvednek (a negatív prediktív érték reciproka).
• A posztoperatív kimenetelek értékelése, beleértve a negatív vakbéleltávolítási arányt azoknál a betegeknél, akiket minden CPR "alacsony kockázatú" kategóriába sorol. Ennek megfelelően minden etnikai csoportban egy algoritmust javasolunk az alacsony kockázatú betegek kezelésére.

A vizsgálat helyszíne és a résztvevők Ebben a leendő többközpontú kohorszvizsgálatban a vizsgálati alanyok toborzása 6 ország résztvevő központjaiban történik a 2019. november 1. és 2020. május 31. közötti vizsgálati időszakban. A betegeket a származási ország szerint négy etnikai csoportba sorolják: Nigériából és Szudánból származó "afrikai", Mexikóból származó "latin-amerikai", Indiából és Pakisztánból származó "dél-ázsiai" és Spanyolországból származó "európai".

Etika és tájékozott beleegyezés Ezt a vizsgálatot Helsinki nyilatkozatának megfelelően végezzük. A vizsgálatban való részvétel nem jelent nagyobb vagy eltérő kockázatot a RIF-fájdalomban szenvedő betegek általános sebészeti kezelésénél. Az adatok anonimitása érdekében a fő adatkezelő nem gyűjt a beteg azonosítására alkalmas információkat. A vizsgálati protokollt a vizsgálati koordinációs központ (Soba University Hospital, Szudán, ID: 201903311) orvosetikai bizottsága hagyta jóvá. Más országokban a helyi vezető kutatók voltak felelősek a kutatásetikai bizottság vagy az intézményi jóváhagyás helyi megszervezéséért. A vizsgálatot a ClinicalTrials.gov oldalon regisztrálták adatbázis (azonosító: NCT04207645).

Betegkezelés és nyomon követés A vizsgálati időszak alatt a betegek megműtésére vonatkozó döntés a sebész megítélésétől, a képalkotó leletektől vagy mindkettőtől függ, nem pedig a vakbélgyulladás pontozási eredményeitől. A fő kutatók kivételével az adatgyűjtésben részt vevő összes kutató vak lesz a három értékelés alatt álló CPR tekintetében. Ez annak biztosítására szolgál, hogy a prediktorokat vakon értékeljék az eredménnyel szemben. A betegek klinikai adatait előretekintően a kezdeti értékelés során szabványosított esetbeszámoló űrlapok segítségével gyűjtik össze. Ide tartoznak a demográfiai adatok, a klinikai leletek, a laboratóriumi vizsgálatok, a képalkotó vizsgálatok, a műtét részletei és a posztoperatív lefolyás. Minden beteget, beleértve azokat is, akiket konzervatív módon kezelnek, 1 hónapig nyomon követnek, hogy felmérjék a posztoperatív nemkívánatos eseményeket, vagy hogy szükség van-e további műtétre.

A betegeket két csoportra osztják: "Nincs vakbélgyulladás" csoportba azok a betegek tartoznak, akiket konzervatív módon kezeltek, negatív vakbéleltávolításon estek át, vagy AA-tól eltérő diagnózisuk van, és a "vakbélgyulladás" csoportba azok a betegek tartoznak, akiknek szövettanilag megerősített AA-ja van.

Rövid központ felmérés:

Minden részt vevő központban egy sebész szaktanácsadó végzett egy rövid felmérést a kórházi RIF-fájdalomban szenvedő betegek szolgáltatási jellemzőiről és kezelésének klinikai útjáról.

Definíciók:

• Az akut vakbélgyulladás szigorúan az akut gyulladás jelenléte, azaz a vakbél muscularis propria polimorfonukleáris infiltrációja.
• Komplikált vakbélgyulladás: szövettanilag vagy intraoperatívan diagnosztizált gangrenosus vakbélgyulladás, perforált vakbélgyulladás, valamint tályoggal vagy periappendicularis tömeggel járó vakbélgyulladás.
• Negatív vizeletvizsgálat: vörösvértestek, fehérvérsejtek vagy baktériumok hiánya.
• 30 napos nemkívánatos események: ezek közé tartozik a sebfertőzés, az intraabdominalis/kismedencei tályog, a nem tervezett posztoperatív képalkotás, az újrabeavatkozás, a visszafogadás vagy a váratlan nemkívánatos posztoperatív esemény a műtétet követő 30 napon belül.

Változások az előrejelzőkben:

• A "Rovsing jele" és a "külföldi nemzeti igazolvány" hiánya. Az előbbi klinikai tünet szubjektív és időigényes, az utóbbi paramétert pedig belefoglalták a szerzők, mivel a külföldiek nagy százaléka nem fér hozzá ingyenesen a sürgősségi ellátáshoz. Ezek a körülmények sok más országra nem vonatkoznak. Továbbá a "külföldi nemzeti igazolvány" paraméter elhagyása két korábbi tanulmányban nem befolyásolta hátrányosan az eredményeket.
• Beleértve a "neutrofil százalékot" prediktorként az új CPR-be, amely jó prediktív értékkel (0,91) rendelkezik, és megfelelő érzékenységgel (0,71). Feltételezzük, hogy ez a kiegészítés megerősíti a diagnosztikai pontosságot.
• Összesen 14 prediktorjelölt kerül felhasználásra a MODRIS pontszám összeállításához.

A mintanagyság számítása A vizsgálati populáció egy fejlesztési és belső validációs kohorszból (latin-amerikai csoport), valamint 3 külső validációs kohorszból (európai, dél-ázsiai és afrikai csoportok) áll. Mind a 4 csoportban a mintanagyság kiszámítása egy tervezett időközi elemzésen fog alapulni, amelyet a vizsgálat elején végeznek el, és az első 200 beteg bevonásával. Ennek a belső kísérleti vizsgálatnak a páciensei bekerülnek a validációs kohorszokba. A latin-amerikai csoportban a végső előrejelző jelöltek számát az események számának kiszámítása alapján határozzák meg, és ez a 20-nál nagyobb események/változók arányának ellenőrzésére szolgál. Mindegyik külső validációs kohorszban egy bináris logisztikus regressziós modellen alapuló algoritmust használnak majd, amelyet Palazon-Bru és munkatársai nemrégiben írtak le, hogy megbecsüljék a MODRIS pontszám külső validálásához szükséges mintanagyságot. Ez a módszer sima görbéket használ a kockázatok kategorizálása helyett, ezáltal nagyobb érvényességet biztosít az eredményeknek. A felmérés eredményei alapján várható, hogy az egyes földrajzi régiókban található központok (régiónként 5-11 központ) havonta összesen 60-200 RIF-fájdalomban szenvedő beteget fognak befogni. A toborzás minden régióban folytatódik a becsült mintanagyság eléréséig.

Statisztikai elemzés A statisztikai elemzés az SPSS 22.0-s verziójával (IBM corp., Armonk, NY, USA) és az R 3.5.1-gyel (Foundation for Statistical Computing, Bécs, Ausztria) történik. Az adatok normál eloszlását a hisztogramok vizuális ellenőrzésével értékelik. A normál eloszlású adatok a standard deviációval (SD), a nem normál eloszlású adatok pedig az interkvartilis tartomány (IQR) mediánjaként jelennek meg. A kategorikus változók számok és arányok formájában jelennek meg. A csoportok közötti összehasonlítást paraméteres és nem paraméteres tesztekkel is elvégzik, ha szükséges. A P < 0,05 kétoldalú szignifikancia szint statisztikailag szignifikánsnak tekinthető. A hiányzó adatokat feltárja, és ha a százalék meghaladja a 10%-ot, többváltozós imputációt hajtanak végre láncolt egyenletekkel.

A MODRIS-pontszám fejlesztése és belső validálása: négy folyamatos prediktort (életkor, hőmérséklet, fehérvérsejtszám és neutrofil-százalék) alap köbös spline-okká alakítanak át, hogy meghatározzák ezeknek a prediktoroknak az eredménykockázatra vonatkozó funkcionális formáját. Minden jelölt prediktor, beleértve a folytonos prediktorok összes spline transzformációját, bekerül egy logisztikus regressziós modellbe, majd a valószínűségi arány teszten (P < 0,25) alapuló visszafelé eliminációs módszert alkalmazzák a végső prediktorok kiválasztásához. Ezenkívül a nem változóként és interakciós kifejezésként szerepel minden tünet és jel esetében. A modellt a Framingham Heart Study módszertanát alkalmazó pontozási rendszerhez igazítják. A MODRIS pontszám belső ellenőrzése bootstrap technikával történik 1000 véletlenszerű mintával. A megkülönböztetést a vevő-kezelő jelleggörbe alatti terület kiszámításával értékelik, míg a kalibrálást sima görbék felépítésével kell elvégezni.

Külső validálás: a MODRIS pontszám külsőleg érvényesítve lesz 3 etnikai csoportban. Ezzel egyidejűleg meghatározzák a RIPASA és az Alvarado pontszámok megkülönböztetését, és a DeLong tesztet használják a 3 CPR AUC-értékei közötti különbség összehasonlítására. A ROC-elemzések segítségével kiszámítják az optimális küszöbértéket a 3 CPR-hez minden etnikai csoportban. A specifitás, az érzékenység és a negatív prediktív érték is kiszámításra kerül. Az optimális küszöbérték alapján a betegeket "alacsony kockázatú" és "magas kockázatú" csoportokba sorolják. Az ideális CPR elérné a legmagasabb specificitást, miközben fenntartja a ≥ 95%-os negatív prediktív értéket az alacsony kockázatú csoportban. Az „alacsony kockázatú” csoportok posztoperatív eredményeit összehasonlítják a CPR-ek között. Ezen túlmenően nem-specifikus elemzést végeznek a CPR-ek teljesítményének értékelésére minden nemi csoportban.

Megbeszélés A jelenlegi tanulmány célja a MODRIS pontszám külső validálása, valamint az eredeti RIPASA és a széles körben használt Alvarado pontszám összehasonlítása 3 különböző etnikai csoportban, egy nagy, leendő nemzetközi kohorsz felhasználásával. Bár számos korábbi tanulmány igazolta az utóbbi két CPR-t, a legtöbb vagy alulteljesített, vagy retrospektív tervezésű volt.

Egy közelmúltban Európában végzett többközpontú tanulmányban, amely 12 CPR-t validált az AA-ra, a felnőttkori vakbélgyulladás és a vakbélgyulladás gyulladásos válaszreakció (AIR) pontszáma volt a legjobb eredmény. Mindazonáltal mindkét pontszám C-reaktív fehérje (CRP) mérését igényli a kiszámításához. Nem vettük figyelembe a CRP-szintet a MODRIS-pontszámban, ami különösen hasznossá teszi alacsony erőforrás-igényű környezetben, korlátozott hozzáféréssel a diagnosztikai vizsgálatokhoz. Bár jól korrelál a betegség súlyosságával és a posztoperatív szövődményekkel, egyetlen CRP-leolvasás csak szerény pozitív előrejelző képességgel rendelkezik az AA-ra vonatkozóan, és kiegészítő tesztként való beépítése a módosított Alvarado-pontszámba nem javította a pontozási rendszer diagnosztikus pontosságát. . Ezen túlmenően a MODRIS pontszám fenntartja a RIPASA pontszám előnyeit, mint például, hogy csak egyetlen időpontban kell számolni, nem igényel különleges klinikai tapasztalatot, és tartalmazza a nemi tényezőt is, ezáltal alacsonyabb álpozitív AA arányt biztosít nőknél. betegek Alvarado pontszámához képest.

A klinikai gyakorlatra gyakorolt ​​hatás Korábbi jelentések jelezték, hogy a korlátozott erőforrásokkal rendelkező fejlődő országokban az AA betegségprofilja eltérő a fejlett világban leírtaktól. Ez a végleges sebészeti ellátás elhúzódó késleltetésével, jelentős morbiditással és rossz eredménnyel jár, amelyek részben a RIF-fájdalom differenciáldiagnózisának sokkal szélesebb körének tulajdoníthatók, mint a fejlett világban, ami az állapot korai diagnosztizálásának kudarcát eredményezi. Egy másik vonatkozásban Scarborough et al. az AA miatt vakbéleltávolításon átesett afrikai és fehér-amerikai betegek posztoperatív kimenetelét hasonlította össze. Az elemzés kimutatta, hogy a fekete faj egymástól függetlenül összefüggésbe hozható a súlyos és általános posztoperatív szövődmények megnövekedett előfordulásával. A szerzők azt sugallták, hogy a feketék a fehérekhez képest késve szenvedhetnek a vakbélgyulladás diagnózisában vagy kezelésében. A klinikai előrejelzési szabályokat több szerző is szorgalmazza, mint az egyik javasolt stratégiát az AA kimenetelének javítására azáltal, hogy megkönnyítik a klinikai döntéshozatalt a fiatal orvosok körében. A CPR-ek diagnosztikai értékének optimalizálása a különböző etnikai csoportokban segíthet az ellátás minőségének és biztonságának, valamint az AA-gyanús betegek kezelésének hatékonyságának javításában, különösen az afrikai betegeknél és az erőforrások szűkös környezetében.

Korlátok A vizsgálat többközpontú tervezésének természetéből adódóan, valamint a különböző központokban lévő betegek változó klinikai és laboratóriumi értékelése miatt a megfigyelők közötti variabilitás várhatóan megjelenik az adatkészletben, és ez befolyásolhatja a vizsgálat belső érvényességét. Azonban erőfeszítéseket tettek ennek az eredendő torzításnak a minimalizálására oly módon, hogy korlátozott számú országból olyan központokat toboroztak, amelyek valószínűleg az AA kezelésének hasonló klinikai útját követik. Az adatgyűjtés szabványosított űrlapokon történik, amelyeket a páciens ágyánál kell kitölteni, a mérési és visszahívási torzítás csökkentése érdekében. A vizsgálat másik korlátja, hogy az utánkövetés az indexkórházi felvétel után 30 napig korlátozódik. Lehetséges, hogy a konzervatív módon kezelt betegek egy része később vakbéleltávolításon esik át akár más kórházakban, akár a 30 napos utánkövetés után. Ezen túlmenően, bár igyekszünk magas szintű esetfeltárást elérni, lehetséges, hogy kis számú alkalmas beteg hiányzik a vizsgálati időszak alatt.