Модификация и валидация шкалы RIPASA для диагностики острого аппендицита (MODRIS)

Введение Острый аппендицит (ОА) является наиболее частым неотложным состоянием органов брюшной полости, требующим неотложной хирургической помощи, и его предоперационная клиническая диагностика остается сложной задачей. Было разработано несколько правил клинического прогнозирования, чтобы облегчить диагностику АА и предсказать тяжесть заболевания, тем не менее, существуют разногласия относительно пользы этих СЛР в снижении частоты и стоимости отрицательных аппендэктомий и улучшении хирургических результатов. Среди них оценка Альварадо является наиболее часто подтверждаемой СЛР, за ней следует модифицированная оценка Альварадо Калана. Последняя СЛР более удобна для пользователя и почти столь же чувствительна, хотя и менее точна, чем исходная оценка Альварадо. Однако обе шкалы более полезны при использовании в качестве диагностических инструментов «исключения», а не «включения», особенно у пациенток детородного возраста. Более того, в то время как многочисленные отчеты продемонстрировали, что эти показатели являются надежными клиническими предикторами AA в западных странах, параллельные исследования не смогли воспроизвести эти результаты в различных этнических группах. Это было частично связано с различиями в характеристиках оцениваемых пациентов и различной интерпретацией переменных разными врачами в разных условиях.

Шкала Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Appendicitis (RIPASA), основанная на 15 клинических и лабораторных параметрах, недавно была утверждена Erdem и его коллегами и сравнена с тремя другими CPR, включая шкалу Альварадо. Оценка RIPASA показала самую высокую чувствительность (100%, пороговое значение 7,5), тогда как она имела низкую специфичность (28%). Однако диагностическая точность систем оценки была почти сопоставимой. В недавнем мета-анализе, проведенном Frountzas et al. на основе данных 12 исследований, оценка RIPASA показала более высокую чувствительность (94% против 69%) и значение площади под кривой (AUC) (0,94 против 0,79) и более низкую специфичность. 55% против 77%) по сравнению с оценкой Альварадо. Что еще более важно, десять из 12 исследований в этом анализе были проведены у пациентов из Азии, Ближнего Востока и Латинской Америки и показали, что шкала RIPASA постоянно превосходит шкалу Альварадо с точки зрения диагностической точности и чувствительности. С другой стороны, ни одно из исследований не включало африканских пациентов, и только два исследования были проведены среди западных популяций и показали противоречивые результаты.

Недавнее исследование показало, что наиболее надежными лабораторными параметрами в диагностике АА являются в первую очередь «нейтрофилез» и, во вторую очередь, «лейкоцитоз». Тем не менее, в литературе были предложены разные пороговые значения для этих предикторов. В хорошо спланированном проспективном слепом исследовании Dueholm et al. продемонстрировали, что межквартильный диапазон (25%-75%) общего количества лейкоцитов (WBC) (x 109/л) для «Нет аппендицита» и «Аппендицита» составлял 7,1-11 против 11-16,3, соответственно. Соответствующие цифры для нейтрофилов составили 60-80% и 75-88% соответственно. Авторы оценили диагностическую ценность комбинаций тестов и указали, что диагностическая модель, использующая лейкоциты > 11 (x 109/л) в качестве порогового значения, имеет самую высокую эффективность с отрицательной прогностической ценностью 98%. Напротив, Iyrik et al. показали, что количество лейкоцитов 12 (x 109/л) и нейтрофилов 73% были оптимальными пороговыми значениями для различения «аппендицита» и «отсутствия аппендицита». Следует отметить, что пороговое значение лейкоцитоза в шкале RIPASA четко не определено, и параметр «нейтрофилия» не включен. Поэтому и в свете текущих данных мы хотели бы внести некоторые изменения в оценку RIPASA, чтобы улучшить специфичность и сделать ее более простой, воспроизводимой и применимой к загруженным клиническим условиям.

Методы Гипотеза и цели Гипотеза состоит в том, что лучшее понимание эффективности СЛР в связи с этническими различиями может повысить их диагностическую ценность и может помочь избежать ненужных операций, снизить частоту негативных аппендэктомий и улучшить результаты лечения пациентов.

Основной целью данного исследования является разработка модификации шкалы RIPASA для латиноамериканского населения и внешняя проверка модифицированной шкалы RIPASA (MODRIS) для 3 других этнических групп (европейцев, африканцев и жителей Южной Азии). Для сравнения также будет проанализирована эффективность исходных оценок RIPASA и Альварадо.

Второстепенные цели:

• Определить специфичность (способность диагностировать отсутствие аппендицита) и чувствительность (способность диагностировать острый аппендицит) каждой СЛР на основе оптимальной границы отсечки на кривой рабочей характеристики приемника (ROC).
• Определить частоту неудач для каждой СЛР, определяемую как долю пациентов, стратифицированных в группу «низкого риска», у которых действительно есть аппендицит (обратная отрицательная прогностическая ценность).
• Оценить послеоперационные исходы, в том числе частоту отрицательных аппендэктомий, у пациентов, которые классифицируются как «низкий риск» каждой СЛР. Соответственно, будет предложен алгоритм ведения пациентов с низким риском в каждой этнической группе.

Условия исследования и участники Для этого проспективного многоцентрового когортного исследования набор субъектов исследования будет проходить в участвующих центрах в 6 странах в период исследования с 1 ноября 2019 года по 31 мая 2020 года. Пациенты будут разделены в зависимости от страны происхождения на четыре этнические группы: «африканские» выходцы из Нигерии и Судана, «латиноамериканские» выходцы из Мексики, «южноазиатские» выходцы из Индии и Пакистана и «европейские» выходцы из Испании.

Этика и информированное согласие Это исследование проводится в соответствии с Хельсинкской декларацией. Участие в исследовании не противостоит риску, большему или отличному от общего хирургического лечения пациентов с болью RIF. Для обеспечения анонимности данных главный менеджер данных не будет собирать информацию, позволяющую установить личность пациента. Протокол исследования был одобрен комитетом по медицинской этике координационного центра испытаний (Университетская больница Соба, Судан, ID: 201903311). В других странах местные ведущие исследователи отвечали за создание комитета по исследовательской этике или одобрение учреждения на местном уровне, в зависимости от обстоятельств. Исследование было зарегистрировано в ClinicalTrials.gov. база данных (ID: NCT04207645).

Ведение пациентов и последующее наблюдение В течение периода исследования решение об операции пациентов будет зависеть от суждения хирурга, результатов визуализации или того и другого, а не от каких-либо результатов оценки аппендицита. За исключением основных исследователей, все исследователи, участвующие в сборе данных, не будут знать трех оцениваемых ОР. Это делается для того, чтобы предикторы оценивались без учета исхода. Клинические данные пациентов будут собираться проспективно во время первоначальной оценки с использованием стандартных форм отчетов о случаях заболевания. К ним относятся демографические данные, клинические данные, лабораторные исследования, визуализирующие исследования, детали операции и послеоперационный период. Все пациенты, в том числе те, которые лечатся консервативно, будут находиться под наблюдением в течение 1 месяца для оценки послеоперационных побочных эффектов или необходимости последующей операции.

Пациенты будут разделены на две группы: в группу «Нет аппендицита» входят пациенты, получающие консервативное лечение, перенесшие отрицательную аппендэктомию или имеющие диагнозы, отличные от АА, а в группу «Аппендицит» входят пациенты с гистологически подтвержденным АА.

Краткий обзор центра:

В каждом участвующем центре хирург-консультант заполнил краткий опрос о характеристиках услуг и клиническом подходе к лечению пациентов с болью, вызванной РИФ, в их больнице.

Определения:

• Острый аппендицит строго определяется как наличие острого воспаления, т. е. полиморфно-ядерной инфильтрации в собственной мышечной оболочке аппендикса.
• Осложненный аппендицит: определяется как гистологически или интраоперационно диагностированный гангренозный аппендицит, перфоративный аппендицит и аппендицит с абсцессом или периаппендикулярным образованием.
• Отрицательный анализ мочи: отсутствие эритроцитов, лейкоцитов или бактерий.
• 30-дневные нежелательные явления: к ним относятся раневая инфекция, внутрибрюшной/тазовый абсцесс, внеплановая послеоперационная визуализация, повторное вмешательство, повторная госпитализация или неожиданное нежелательное послеоперационное событие в течение 30 дней после операции при поступлении.

Предикторы меняются:

• Отсутствие «знака Ровсинга» и «удостоверения личности иностранца». Первый клинический признак субъективен и требует много времени, а второй параметр был включен авторами в связи с высоким процентом иностранных граждан, не имеющих бесплатного доступа к медицинским услугам в условиях неотложной помощи. Эти обстоятельства неприменимы ко многим другим странам. Кроме того, исключение параметра «удостоверение личности иностранного гражданина» в двух предыдущих исследованиях не оказало негативного влияния на результаты.
• Включение «процентного содержания нейтрофилов» в качестве предиктора в новый CPR, который имеет хорошую прогностическую ценность (0,91) с удовлетворительной чувствительностью (0,71). Мы предполагаем, что это дополнение повысит точность диагностики.
• Всего для построения оценки MODRIS будет использовано 14 предикторов-кандидатов.

Расчет размера выборки Исследуемая популяция включает когорту разработки и внутренней проверки (латиноамериканская группа) и 3 когорты внешней проверки (европейская, южноазиатская и африканская группы). В каждой из 4 групп расчет размера выборки будет основываться на запланированном промежуточном анализе, который будет проведен в начале исследования и будет включать первые 200 пациентов. Пациенты этого внутреннего пилотного исследования будут включены в проверочные когорты. В латиноамериканской группе количество окончательных предикторов-кандидатов будет определяться на основе расчета количества событий, и это необходимо для проверки частоты событий на переменную, превышающую 20. В каждой когорте внешней валидации будет использоваться алгоритм, основанный на модели бинарной логистической регрессии, недавно описанной Palazon-Bru et al., для оценки необходимого размера выборки для внешней валидации оценки MODRIS. В этом методе используются плавные кривые, а не категоризация рисков, что обеспечивает большую достоверность результатов. По результатам опроса предполагается, что центры в каждом географическом регионе (5-11 центров в регионе) будут охватывать в общей сложности 60-200 пациентов с РИФ-болью в месяц. Набор будет продолжаться в каждом регионе до тех пор, пока не будет достигнут расчетный размер выборки.

Статистический анализ Статистический анализ будет выполняться с использованием SPSS версии 22.0 (корпорация IBM, Армонк, штат Нью-Йорк, США) и R 3.5.1 (Фонд статистических вычислений, Вена, Австрия). Нормальное распределение данных будет оцениваться с помощью визуального просмотра гистограмм. Нормально распределенные данные будут представлены как среднее значение со стандартным отклонением (SD), а ненормально распределенные данные будут представлены как медиана с межквартильным размахом (IQR). Категориальные переменные будут представлены в виде количества и доли. Сравнения между группами будут проводиться с использованием как параметрических, так и непараметрических критериев. Двусторонний уровень значимости P <0,05 будет считаться статистически значимым. Отсутствующие данные будут изучены, и если процентная доля превысит 10 %, будет выполнено многомерное вменение с использованием цепных уравнений.

Разработка и внутренняя проверка шкалы MODRIS: четыре непрерывных предиктора (возраст, температура, количество лейкоцитов и процентное содержание нейтрофилов) будут преобразованы в базовые кубические сплайны для определения функциональной формы этих предикторов в отношении риска исхода. Все предикторы-кандидаты, включая все преобразования сплайнов непрерывных предикторов, будут включены в модель логистической регрессии, а затем для выбора окончательных предикторов будет применен метод обратного исключения, основанный на тесте отношения правдоподобия (P <0,25). Кроме того, пол будет включен в качестве переменной и термина взаимодействия для всех симптомов и признаков. Модель будет адаптирована к системе оценки с использованием методологии Framingham Heart Study. Оценка MODRIS будет проходить внутреннюю проверку с помощью метода начальной загрузки с использованием 1000 случайных выборок. Дискриминация будет оцениваться путем расчета площади под характеристической кривой приемник-оператор, а калибровка будет производиться путем построения плавных кривых.

Внешнее подтверждение: оценка MODRIS будет подтверждена внешним подтверждением в 3 этнических группах. Одновременно будет определяться различение оценок RIPASA и Альварадо, и тест Делонга будет использоваться для сравнения разницы между AUC 3 CPR. Анализ ROC будет использоваться для расчета оптимального порогового значения для 3 CPR в каждой этнической группе. Также будут рассчитаны специфичность, чувствительность и отрицательная прогностическая ценность. На основании оптимального порогового значения пациенты будут разделены на группы «низкого риска» и «высокого риска». Идеальная СЛР должна обеспечивать наивысшую специфичность при сохранении отрицательной прогностической ценности ≥ 95% в группе низкого риска. Послеоперационные результаты в группах «низкого риска» будут сравниваться между СЛР. Кроме того, будет проведен гендерный анализ для оценки эффективности ОР в каждой гендерной группе.

Обсуждение Настоящее исследование направлено на внешнюю проверку шкалы MODRIS и сравнение ее с исходной шкалой RIPASA и широко используемой шкалой Альварадо в 3 различных этнических группах с использованием большой проспективной международной когорты. Хотя несколько предыдущих исследований подтвердили эффективность двух последних СЛР, большинство из них были либо недостаточно мощными, либо имели ретроспективный дизайн.

В недавнем многоцентровом исследовании в Европе, подтверждающем валидацию 12 СЛР для АА, было обнаружено, что показатели аппендицита у взрослых и воспалительной реакции на аппендицит (AIR) являются наиболее эффективными. Тем не менее, оба показателя требуют измерения С-реактивного белка (СРБ) для их расчета. Мы не включали уровень СРБ в показатель MODRIS, что делает его особенно полезным в условиях ограниченных ресурсов и ограниченного доступа к диагностическим исследованиям. Хотя это хорошо коррелирует с тяжестью заболевания и послеоперационными осложнениями, одно измерение СРБ имеет лишь скромную положительную прогностическую способность для АА, и его включение в качестве дополнительного теста в модифицированную шкалу Альварадо не улучшило диагностическую точность системы оценки. . Более того, шкала MODRIS сохраняет преимущества шкалы RIPASA, такие как расчет только в один момент времени, не требует специального клинического опыта и включает гендерный фактор, тем самым обеспечивая более низкую частоту ложноположительных результатов AA у женщин. пациентов по сравнению со шкалой Альварадо.

Значение для клинической практики. В предыдущих отчетах указывалось, что АА в развивающихся странах с ограниченными ресурсами имеет другой профиль заболевания по сравнению с описанным в развитых странах. Это связано с длительной задержкой окончательной хирургической помощи, значительной заболеваемостью и плохим исходом, что частично объясняется гораздо более широким диапазоном дифференциальных диагнозов боли при РИФ, чем в развитых странах, что приводит к невозможности ранней диагностики состояния. В другом аспекте Scarborough et al. сравнили послеоперационные исходы у африканских и белых американских пациентов, перенесших аппендэктомию по поводу АА. Анализ показал, что черная раса была независимо связана с увеличением частоты серьезных и общих послеоперационных осложнений. Авторы предположили, что у чернокожих может быть задержка в диагностике или лечении аппендицита по сравнению с белыми. Несколько авторов отстаивали правила клинического прогнозирования как одну из предлагаемых стратегий улучшения исходов АА за счет облегчения принятия клинических решений младшими врачами. Оптимизация диагностической ценности СЛР в различных этнических группах может помочь улучшить качество и безопасность лечения, а также эффективность ведения пациентов с подозрением на АА, особенно у африканских пациентов и в условиях ограниченных ресурсов.

Ограничения По самой природе многоцентрового дизайна исследования и различной клинической и лабораторной оценки пациентов в разных центрах ожидается, что в наборе данных будет присутствовать вариабельность между наблюдателями, и это может повлиять на внутреннюю достоверность исследования. Тем не менее, были предприняты усилия, чтобы свести к минимуму эту врожденную предвзятость путем набора центров из ограниченного числа стран, которые, вероятно, будут следовать аналогичному клиническому пути ведения АА. Сбор данных будет осуществляться с использованием стандартных форм, предназначенных для заполнения у постели больного, чтобы уменьшить погрешность измерений и отзывов. Другим ограничением исследования является то, что последующее наблюдение ограничено 30 днями после госпитализации. Вполне возможно, что часть пациентов, получающих консервативное лечение, впоследствии могут быть подвергнуты аппендэктомии либо в других больницах, либо после 30-дневного наблюдения. Кроме того, хотя мы пытаемся достичь высокого уровня выявления случаев, возможно, что небольшое количество подходящих пациентов может быть пропущено в течение периода исследования.