Modifikation und Validierung des RIPASA-Scores für die Diagnose einer akuten Appendizitis (MODRIS)

Einleitung Die akute Appendizitis (AA) ist der häufigste abdominale Notfall, der eine Notoperation erfordert, und ihre präoperative klinische Diagnose bleibt eine ärgerliche Herausforderung. Es wurden mehrere klinische Vorhersageregeln entwickelt, um die Diagnose von AA zu erleichtern und den Schweregrad der Erkrankung vorherzusagen, dennoch gab es eine Kontroverse über den Nutzen dieser CPRs bei der Reduzierung negativer Appendektomieraten und -kosten und der Verbesserung der chirurgischen Ergebnisse. Unter diesen ist der Alvarado-Score die am häufigsten validierte HLW, gefolgt vom modifizierten Alvarado-Score von Kalan. Die letztere CPR ist benutzerfreundlicher und fast genauso empfindlich, jedoch weniger genau als der ursprüngliche Alvarado-Score. Beide Scores sind jedoch nützlicher, wenn sie als „Ausschluss“- statt als „Ausschluss“-Diagnoseinstrumente verwendet werden, insbesondere bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter. Obwohl zahlreiche Berichte gezeigt haben, dass diese Werte zuverlässige klinische Prädiktoren für AA in westlichen Ländern sind, konnten parallele Studien diese Ergebnisse nicht in verschiedenen ethnischen Populationen replizieren. Dies wurde teilweise Variationen in den Merkmalen der untersuchten Patienten und der unterschiedlichen Interpretation von Variablen durch verschiedene Kliniker in verschiedenen Umgebungen zugeschrieben.

Der Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Appendizitis (RIPASA)-Score, der auf 15 klinischen und Laborparametern basiert, wurde kürzlich von Erdem und Kollegen validiert und mit anderen drei CPRs, einschließlich des Alvarado-Scores, verglichen. Der RIPASA-Score zeigte die höchste Sensitivität (100 %, Cut-Off-Wert von 7,5), während er eine schlechte Spezifität (28 %) aufwies. Die diagnostischen Genauigkeiten der Scoring-Systeme waren jedoch nahezu vergleichbar. In einer kürzlich von Frountzas et al. durchgeführten Metaanalyse, die Daten aus 12 Studien auswählte, zeigte der RIPASA-Score eine überlegene Sensitivität (94 % vs. 69 %) und einen besseren Flächenwert (AUC) (0,94 vs. 55 % gegenüber 77 %) im Vergleich zum Alvarado-Score. Noch wichtiger ist, dass zehn der 12 Studien in dieser Analyse an Patienten aus Asien, dem Nahen Osten und Lateinamerika durchgeführt wurden und belegten, dass der RIPASA-Score den Alvarado-Score in Bezug auf diagnostische Genauigkeit und Sensitivität durchweg übertraf. Andererseits schloss keine der Studien afrikanische Patienten ein, und nur zwei Studien wurden in westlichen Bevölkerungsgruppen durchgeführt und zeigten widersprüchliche Ergebnisse.

Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass die zuverlässigsten Laborparameter bei der Diagnose von AA primär „Neutrophilie“ und sekundär „Leukozytose“ sind. Dennoch wurden in der Literatur unterschiedliche Grenzwerte für diese Prädiktoren vorgeschlagen. In einer gut konzipierten prospektiven verblindeten Studie haben Dueholm et al. zeigte, dass der Interquartilbereich (25 %–75 %) der Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) (x 109/l) für „Keine Appendizitis“ und „Appendizitis“ 7,1–11 gegenüber 11–16,3 betrug, beziehungsweise. Die entsprechenden Zahlen für Neutrophile waren 60–80 % bzw. 75–88 %. Die Autoren bewerteten den diagnostischen Wert von Testkombinationen und gaben an, dass ein diagnostisches Modell mit WBC > 11 (x 109/l) als Cut-off-Wert die höchste Effizienz mit einem negativen Vorhersagewert von 98 % hat. Iyrik et al. zeigten, dass eine Leukozytenzahl von 12 (x 109/l) und Neutrophile von 73 % die optimalen Cut-Off-Werte waren, um zwischen „Appendizitis“ und „Keine Appendizitis“ zu unterscheiden. Zu beachten ist, dass der Cut-off-Wert für Leukozytose im RIPASA-Score nicht klar definiert ist und der Parameter „Neutrophilie“ nicht enthalten ist. Aus diesem Grund und angesichts der aktuellen Evidenz möchten wir einige Modifikationen am RIPASA-Score vornehmen, um die Spezifität zu verbessern und ihn einfacher, reproduzierbarer und in geschäftigen klinischen Umgebungen anwendbar zu machen.

Methoden Hypothese und Ziele Die Hypothese ist, dass ein besseres Verständnis der Leistung von CPRs in Bezug auf ethnische Unterschiede ihren diagnostischen Wert verbessern und eine Rolle bei der Vermeidung unnötiger Operationen, der Verringerung der negativen Appendektomierate und der Verbesserung der Patientenergebnisse spielen kann.

Das Hauptziel dieser Studie ist es, eine Modifikation des RIPASA-Scores in einer lateinamerikanischen Bevölkerung zu entwickeln und den modifizierten RIPASA (MODRIS)-Score in 3 anderen ethnischen Bevölkerungsgruppen (europäisch, afrikanisch und südasiatisch) extern zu validieren. Zum Vergleich wird auch die Leistung der ursprünglichen RIPASA- und Alvarado-Scores analysiert.

Sekundäre Ziele sind:

• Bestimmung der Spezifität (Fähigkeit, eine Blinddarmentzündung zu diagnostizieren) und der Sensitivität (Fähigkeit, eine akute Blinddarmentzündung zu diagnostizieren) jeder HLW, basierend auf dem optimalen Cut-off auf der Empfängerbetriebskennlinie (ROC).
• Bestimmung der Misserfolgsrate für jede HLW, definiert als der Anteil der Patienten, die in die „Niedrigrisiko“-Gruppe stratifiziert sind und eine Appendizitis haben (Kehrwert des negativen prädiktiven Werts).
• Bewertung der postoperativen Ergebnisse, einschließlich negativer Appendektomierate, bei Patienten, die von jeder HLW als „geringes Risiko“ eingestuft werden. Dementsprechend wird ein Algorithmus für das Management von Niedrigrisikopatienten in jeder ethnischen Gruppe vorgeschlagen.

Studiensetting und Teilnehmer Für diese prospektive multizentrische Kohortenstudie erfolgt die Rekrutierung der Studienteilnehmer in den teilnehmenden Zentren in 6 Ländern im Studienzeitraum 1. November 2019 bis 31. Mai 2020. Die Patienten werden nach Herkunftsland in vier ethnische Gruppen eingeteilt: „Afrikaner“ aus Nigeria und Sudan, „Lateinamerikaner“ aus Mexiko, „Südasiaten“ aus Indien und Pakistan und „Europäer“ aus Spanien.

Ethik und Einverständniserklärung Diese Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Der Teilnahme an der Studie steht kein größeres oder anderes Risiko als bei der allgemeinen chirurgischen Behandlung von Patienten mit RIF-Schmerzen entgegen. Um die Anonymität der Daten zu gewährleisten, werden vom Hauptdatenverwalter keine patientenidentifizierbaren Informationen gesammelt. Das Studienprotokoll wurde von der medizinischen Ethikkommission des Studienkoordinierungszentrums (Soba University Hospital, Sudan, ID: 201903311) genehmigt. In anderen Ländern waren die lokalen leitenden Ermittler dafür verantwortlich, gegebenenfalls eine Forschungsethikkommission oder eine institutionelle Genehmigung vor Ort zu arrangieren. Die Studie wurde in ClinicalTrials.gov registriert Datenbank (ID: NCT04207645).

Patientenmanagement und Nachsorge Während des Studienzeitraums hängt die Entscheidung, Patienten zu operieren, von der Beurteilung des Chirurgen, den Bildgebungsbefunden oder beidem ab und nicht von den Ergebnissen der Appendizitis-Bewertung. Mit Ausnahme der Hauptforscher werden alle an der Datenerhebung beteiligten Forscher für die drei evaluierten LPRs verblindet. Dadurch soll sichergestellt werden, dass Prädiktoren ergebnisblind bewertet werden. Die klinischen Daten der Patienten werden prospektiv im Rahmen der Erstbeurteilung mittels standardisierter Fallberichtsbögen erhoben. Dazu gehören Demographie, klinische Befunde, Laboruntersuchungen, Bildgebungsstudien, operative Details und postoperativer Verlauf. Alle Patienten, einschließlich derjenigen, die konservativ behandelt werden, werden 1 Monat lang nachbeobachtet, um zu beurteilen, ob postoperative Nebenwirkungen aufgetreten sind oder ob sie eine nachfolgende Operation benötigten.

Die Patienten werden in zwei Gruppen dichotomisiert: Die Gruppe „Keine Appendizitis“ umfasst Patienten, die konservativ behandelt werden, sich einer negativen Appendizektomie unterzogen haben oder andere Diagnosen als AA haben, und die Gruppe „Appendizitis“ umfasst Patienten mit histologisch bestätigter AA.

Kurze Center-Umfrage:

In jedem teilnehmenden Zentrum hat ein beratender Chirurg eine kurze Umfrage zu den Leistungsmerkmalen und dem klinischen Pfad der Behandlung von Patienten mit RIF-Schmerzen in ihrem Krankenhaus ausgefüllt.

Definitionen:

• Akute Blinddarmentzündung ist streng definiert als Vorhandensein einer akuten Entzündung, d. h. einer polymorphkernigen Infiltration in der Muscularis propria des Blinddarms.
• Komplizierte Appendizitis: definiert als histologisch oder intraoperativ diagnostizierte gangränöse Appendizitis, perforierte Appendizitis und Appendizitis mit Abszess oder periappendikulärer Raumforderung.
• Negative Urinanalyse: Fehlen von roten Blutkörperchen, Leukozyten oder Bakterien.
• 30-tägige unerwünschte Ereignisse: Dazu gehören Wundinfektion, intraabdominaler/Beckenabszess, außerplanmäßige postoperative Bildgebung, erneute Intervention, Wiederaufnahme oder unerwartetes unerwünschtes postoperatives Ereignis innerhalb von 30 Tagen nach der Operation bei Indexaufnahme.

Prädiktoren ändern sich:

• Wegfall des „Rovsing-Zeichens“ und des „Ausländerausweises“. Das erstgenannte klinische Symptom ist subjektiv und zeitaufwändig, und der letztgenannte Parameter wurde von den Autoren aufgenommen, da ein hoher Prozentsatz ausländischer Staatsangehöriger keinen freien Zugang zu medizinischen Leistungen in Notfallsituationen hat. Diese Umstände gelten nicht für viele andere Länder. Auch das Weglassen des Parameters „Ausländerausweis“ in zwei vorangegangenen Studien wirkte sich nicht negativ auf die Ergebnisse aus.
• Einbeziehung des „Neutrophilen-Prozentsatzes“ als Prädiktor in der neuen CPR, der einen guten Vorhersagewert (0,91) mit einer angemessenen Sensitivität (0,71) hat. Wir nehmen an, dass dieser Zusatz die diagnostische Genauigkeit verbessern wird.
• Insgesamt 14 mögliche Prädiktoren werden verwendet, um den MODRIS-Score zu erstellen.

Berechnung der Stichprobengröße Die Studienpopulation umfasst eine Entwicklungs- und interne Validierungskohorte (Lateinamerika-Gruppe) und 3 externe Validierungskohorten (europäische, südasiatische und afrikanische Gruppen). In jeder der 4 Gruppen basiert die Berechnung der Stichprobengröße auf einer geplanten Zwischenanalyse, die zu Beginn der Studie durchgeführt wird und die ersten 200 Patienten umfasst. Die Patienten dieser internen Pilotstudie werden in die Validierungskohorten aufgenommen. In der lateinamerikanischen Gruppe wird die Anzahl der endgültigen Prädiktorenkandidaten basierend auf der Berechnung der Anzahl der Ereignisse bestimmt, um eine Ereignis-pro-Variable-Rate von mehr als 20 zu verifizieren. In jeder der externen Validierungskohorten wird ein Algorithmus, der auf einem binären logistischen Regressionsmodell basiert, das kürzlich von Palazon-Bru et al. beschrieben wurde, verwendet, um die erforderliche Stichprobengröße für die externe Validierung des MODRIS-Scores zu schätzen. Diese Methode verwendet eher glatte Kurven als eine Risikokategorisierung, wodurch den Ergebnissen eine größere Aussagekraft verliehen wird. Basierend auf den Ergebnissen der Umfrage wird erwartet, dass Zentren in jeder geografischen Region (5–11 Zentren pro Region) insgesamt 60–200 Patienten mit RIF-Schmerzen pro Monat aufnehmen werden. Die Rekrutierung wird in jeder Region fortgesetzt, bis die geschätzte Stichprobengröße erreicht ist.

Statistische Analyse Die statistische Analyse wird mit SPSS Version 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) und R 3.5.1 (Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) durchgeführt. Die Normalverteilung der Daten wird durch visuelle Untersuchung der Histogramme bewertet. Normalverteilte Daten werden als Mittelwert mit Standardabweichung (SD) und nicht normalverteilte Daten als Median mit Interquartilbereich (IQR) dargestellt. Kategoriale Variablen werden als Anzahl und Anteil dargestellt. Vergleiche zwischen den Gruppen werden je nach Bedarf sowohl mit parametrischen als auch mit nicht-parametrischen Tests durchgeführt. Ein zweiseitiges Signifikanzniveau von P < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Fehlende Daten werden untersucht und wenn der Prozentsatz 10 % übersteigt, wird eine multivariate Imputation mit verketteten Gleichungen durchgeführt.

Entwicklung und interne Validierung des MODRIS-Scores: Vier kontinuierliche Prädiktoren (Alter, Temperatur, Leukozytenzahl und Neutrophilenprozentsatz) werden in grundlegende kubische Splines umgewandelt, um die funktionale Form dieser Prädiktoren in Bezug auf das Outcome-Risiko zu bestimmen. Alle Kandidaten-Prädiktoren, einschließlich aller Splines-Transformationen der kontinuierlichen Prädiktoren, werden in ein logistisches Regressionsmodell aufgenommen, und dann wird eine Rückwärts-Eliminationsmethode basierend auf dem Likelihood-Quotienten-Test (P < 0,25) angewendet, um die endgültigen Prädiktoren auszuwählen. Darüber hinaus wird das Geschlecht als Variablen- und Interaktionsbegriff für alle Symptome und Anzeichen aufgenommen. Das Modell wird unter Verwendung der Methodik der Framingham Heart Study an ein Scoring-System angepasst. Der MODRIS-Score wird intern durch eine Bootstrap-Technik mit 1000 Zufallsstichproben validiert. Die Diskrimination wird durch Berechnung der Fläche unter der Empfänger-Operator-Kennlinie bewertet, während die Kalibrierung durch die Konstruktion glatter Kurven erreicht wird.

Externe Validierung: Der MODRIS-Score wird in 3 ethnischen Gruppen extern validiert. Gleichzeitig wird die Diskriminanz der RIPASA- und Alvarado-Scores bestimmt, und der DeLong-Test wird verwendet, um die Differenz zwischen den AUCs der 3 CPRs zu vergleichen. Die ROC-Analysen werden verwendet, um den optimalen Cut-Off-Wert für die 3 CPRs in jeder ethnischen Gruppe zu berechnen. Die Spezifität, Sensitivität und der negative Vorhersagewert werden ebenfalls berechnet. Basierend auf dem optimalen Cut-off-Wert werden die Patienten in Gruppen mit „geringem Risiko“ und „hohem Risiko“ stratifiziert. Eine ideale CPR würde die höchste Spezifität erreichen und gleichzeitig einen negativen Vorhersagewert von ≥ 95 % in der Niedrigrisikogruppe beibehalten. Die postoperativen Ergebnisse von „Niedrigrisiko“-Gruppen werden zwischen CPRs verglichen. Darüber hinaus wird eine geschlechtsspezifische Analyse durchgeführt, um die Leistung der LPRs in jeder Geschlechtsgruppe zu bewerten.

Diskussion Die aktuelle Studie zielt darauf ab, den MODRIS-Score extern zu validieren und ihn mit dem ursprünglichen RIPASA und dem weit verbreiteten Alvarado-Score in 3 unterschiedlichen ethnischen Gruppen zu vergleichen, wobei eine große, prospektive internationale Kohorte verwendet wird. Obwohl mehrere frühere Studien die letzten beiden CPRs validiert haben, waren die meisten entweder zu schwach oder hatten ein retrospektives Design.

In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Studie in Europa, in der 12 CPRs für AA validiert wurden, erwiesen sich die Scores für Appendizitis und Appendicitis Inflammatory Response (AIR) als die besten Ergebnisse. Dennoch erfordern beide Scores eine Messung des C-reaktiven Proteins (CRP) für ihre Berechnung. Wir haben den CRP-Wert nicht in den MODRIS-Score aufgenommen, was ihn besonders nützlich in Umgebungen mit geringen Ressourcen und begrenztem Zugang zu diagnostischen Untersuchungen macht. Obwohl er gut mit der Schwere der Erkrankung und postoperativen Komplikationen korreliert, hat ein einzelner CRP-Wert nur eine bescheidene positive Vorhersagekraft für AA, und seine Einbeziehung als Zusatztest in den modifizierten Alvarado-Score verbesserte die diagnostische Genauigkeit des Bewertungssystems nicht . Darüber hinaus behält der MODRIS-Score die Vorteile des RIPASA-Scores bei, da er nur zu einem einzigen Zeitpunkt berechnet werden muss, keine besondere klinische Erfahrung erfordert und den Geschlechtsfaktor berücksichtigt, wodurch eine niedrigere falsch-positive Rate von AA bei Frauen sichergestellt wird Patienten im Vergleich zum Alvarado-Score.

Auswirkungen auf die klinische Praxis Frühere Berichte haben gezeigt, dass AA in Entwicklungsländern mit begrenzten Ressourcen ein anderes Krankheitsprofil aufweist als in den Industrieländern beschrieben. Es ist mit längeren Verzögerungen bis zur endgültigen chirurgischen Versorgung, erheblicher Morbidität und schlechten Ergebnissen verbunden, die teilweise einem viel breiteren Spektrum an Differentialdiagnosen von RIF-Schmerzen zugeschrieben werden als in den Industrieländern, was dazu führt, dass der Zustand nicht frühzeitig diagnostiziert wird. In einem anderen Aspekt beschreiben Scarborough et al. verglichen die postoperativen Ergebnisse von afrikanischen und weißen amerikanischen Patienten, die sich einer Blinddarmentfernung wegen AA unterzogen. Die Analyse zeigte, dass die schwarze Rasse unabhängig mit einer erhöhten Inzidenz schwerwiegender und allgemeiner postoperativer Komplikationen assoziiert war. Die Autoren schlugen vor, dass Schwarze im Vergleich zu Weißen möglicherweise eine Verzögerung bei der Diagnose oder Behandlung einer Appendizitis erleiden. Klinische Vorhersageregeln wurden von mehreren Autoren als eine der vorgeschlagenen Strategien befürwortet, um die Ergebnisse von AA zu verbessern, indem sie die klinische Entscheidungsfindung unter jungen Ärzten erleichtern. Die Optimierung des diagnostischen Werts von CPRs in verschiedenen ethnischen Gruppen kann dazu beitragen, die Qualität und Sicherheit der Versorgung und die Wirksamkeit der Behandlung von Patienten mit Verdacht auf AA zu verbessern, insbesondere bei afrikanischen Patienten und in Umgebungen mit knappen Ressourcen.

Einschränkungen Aufgrund der Natur des multizentrischen Designs der Studie und der variablen klinischen und Laborbeurteilung von Patienten in verschiedenen Zentren ist zu erwarten, dass sich der Datensatz von Beobachtern unterscheidet, was sich auf die interne Validität der Studie auswirken kann. Es wurden jedoch Anstrengungen unternommen, um diese inhärente Verzerrung zu minimieren, indem Zentren aus einer begrenzten Anzahl von Ländern rekrutiert wurden, die wahrscheinlich einen ähnlichen klinischen Behandlungspfad für AA verfolgen. Die Datenerhebung erfolgt unter Verwendung standardisierter Formulare, die am Bett des Patienten ausgefüllt werden können, um Mess- und Rückrufverzerrungen zu reduzieren. Eine weitere Einschränkung der Studie besteht darin, dass das Follow-up auf 30 Tage nach der Index-Krankenhauseinweisung begrenzt ist. Es ist möglich, dass ein Teil der Patienten, die konservativ behandelt werden, anschließend entweder in anderen Krankenhäusern oder über die 30-tägige Nachsorge hinaus einer Appendektomie unterzogen wird. Obwohl wir versuchen, ein hohes Maß an Fallermittlung zu erreichen, ist es außerdem möglich, dass eine kleine Anzahl geeigneter Patienten während des Studienzeitraums übersehen wird.