Modificação e Validação do Escore RIPASA para Diagnóstico de Apendicite Aguda (MODRIS)

Introdução A apendicite aguda (AA) é a emergência abdominal mais comum que requer cirurgia de emergência, e seu diagnóstico clínico pré-operatório permanece um grande desafio. Várias regras de predição clínica foram desenvolvidas para facilitar o diagnóstico de AA e prever a gravidade da doença; no entanto, há controvérsia sobre o benefício dessas RCPs na redução das taxas e custos de apendicectomia negativa e na melhoria dos resultados cirúrgicos. Dentre eles, o escore de Alvarado é a RCP mais comumente validada, seguido pelo escore de Alvarado modificado de Kalan. A última RCP é mais fácil de usar e quase igualmente sensível, embora menos precisa do que a pontuação original de Alvarado. Ambas as pontuações são, no entanto, mais úteis quando usadas como ferramentas de diagnóstico de "exclusão" em vez de "inclusão", particularmente em pacientes do sexo feminino em idade fértil. Além disso, embora numerosos relatórios tenham demonstrado que esses escores são preditores clínicos confiáveis ​​para AA em países ocidentais, estudos paralelos falharam em replicar esses resultados em diferentes populações étnicas. Isso foi parcialmente atribuído a variações nas características dos pacientes avaliados e à interpretação variável de variáveis ​​por diferentes médicos em diferentes contextos.

O escore Raja Isteri Pengiran Anak Saleha Appendicitis (RIPASA), que se baseia em 15 parâmetros clínicos e laboratoriais, foi recentemente validado por Erdem e colegas e comparado a outros três RCPs, incluindo o escore de Alvarado. O escore RIPASA apresentou a maior sensibilidade (100%, valor de corte de 7,5), enquanto apresentou baixa especificidade (28%). As precisões diagnósticas dos sistemas de pontuação, no entanto, eram quase comparáveis. Em uma meta-análise recente conduzida por Frountzas et al, selecionando dados de 12 estudos, o escore RIPASA mostrou sensibilidade superior (94% vs 69%) e valor da área sob a curva (AUC) (0,94 vs 0,79) e uma especificidade mais baixa ( 55% vs 77%) em comparação com a pontuação de Alvarado. Mais importante, dez dos 12 estudos nesta análise foram realizados em pacientes da Ásia, Oriente Médio e América Latina e evidenciaram que o escore RIPASA superou consistentemente o escore de Alvarado em termos de precisão e sensibilidade diagnóstica. Por outro lado, nenhum dos estudos incluiu pacientes africanos e apenas dois estudos foram conduzidos em populações ocidentais, mostrando resultados conflitantes.

Um estudo recente mostrou que os parâmetros laboratoriais mais confiáveis ​​no diagnóstico de AA são principalmente "neutrofilia" e secundariamente "leucocitose". No entanto, diferentes valores de corte para esses preditores têm sido sugeridos na literatura. Em um estudo cego prospectivo bem desenhado, Dueholm et al. demonstrou que o intervalo interquartil (25%-75%) da contagem total de glóbulos brancos (WBC) (x 109/l) para "Sem apendicite" e "Apendicite" foi de 7,1-11 vs 11-16,3, respectivamente. Os números correspondentes para neutrófilos foram 60-80% e 75-88%, respectivamente. Os autores avaliaram o valor diagnóstico das combinações de testes e indicaram que um modelo diagnóstico que usa leucócitos > 11 (x 109/l) como valor de corte é o de maior eficiência, com valor preditivo negativo de 98%. Em contraste, Iyrik et al. mostraram que a contagem de WBC de 12 (x 109/ l) e neutrófilos de 73% foram os valores de corte ideais para discriminar entre "Apendicite" e "Sem apendicite". É importante ressaltar que o valor de corte para leucocitose no escore RIPASA não está claramente definido e o parâmetro "neutrofilia" não está incluído. Portanto, e à luz das evidências atuais, gostaríamos de introduzir algumas modificações no escore RIPASA para melhorar a especificidade e torná-lo mais simples, reprodutível e aplicável a ambientes clínicos movimentados.

Métodos Hipótese e objetivos A hipótese é que uma melhor compreensão do desempenho dos RCPs em relação às diferenças étnicas pode melhorar seu valor diagnóstico e pode ter um papel em evitar operações desnecessárias, reduzindo a taxa de apendicectomia negativa e melhorando os resultados dos pacientes.

O objetivo principal deste estudo é desenvolver uma modificação do escore RIPASA em uma população latino-americana e validar externamente o escore RIPASA modificado (MODRIS) em 3 outras populações étnicas (europeia, africana e do sul da Ásia). Para comparação, também será analisado o desempenho dos escores originais RIPASA e Alvarado.

Os objetivos secundários são:

• Determinar a especificidade (a capacidade de diagnosticar não apendicite) e a sensibilidade (a capacidade de diagnosticar apendicite aguda) de cada RCP, com base no corte ideal na curva ROC (Receiver Operating Characteristic).
• Determinar a taxa de falha para cada RCP, definida como a proporção de pacientes estratificados no grupo de "baixo risco" que têm apendicite (recíproco do valor preditivo negativo).
• Avaliar os resultados pós-operatórios, incluindo taxa de apendicectomia negativa, em pacientes classificados como "baixo risco" por cada RCP. Assim, um algoritmo será proposto para o manejo de pacientes de baixo risco em cada grupo étnico.

Cenário do estudo e participantes Para este estudo prospectivo de coorte multicêntrico, o recrutamento dos participantes do estudo ocorrerá nos centros participantes em 6 países durante o período do estudo de 1º de novembro de 2019 a 31 de maio de 2020. Os pacientes serão estratificados de acordo com o país de origem em quatro grupos étnicos: "africanos" originários da Nigéria e do Sudão, "latino-americanos" originários do México, "sul-asiáticos" originários da Índia e do Paquistão e "europeus" originários da Espanha.

Ética e consentimento informado Este estudo é conduzido de acordo com a declaração de Helsinki. A participação no estudo não opõe um risco maior ou diferente do tratamento cirúrgico geral de pacientes com dor RIF. Para garantir o anonimato dos dados, nenhuma informação identificável do paciente será coletada pelo gerenciador de dados principal. O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética médica do centro coordenador do estudo (Soba University Hospital, Sudan, ID: 201903311). Em outros países, os investigadores principais locais foram responsáveis ​​por organizar o comitê de ética em pesquisa ou a aprovação institucional localmente, conforme apropriado. O estudo foi registrado no ClinicalTrials.gov banco de dados (ID: NCT04207645).

Manejo e acompanhamento do paciente Durante o período do estudo, a decisão de operar os pacientes dependerá do julgamento do cirurgião, dos achados de imagem ou de ambos, e não de qualquer resultado de pontuação de apendicite. Com exceção dos investigadores principais, todos os pesquisadores envolvidos na coleta de dados serão cegos para os três CPRs em avaliação. Isso é para garantir que os preditores sejam avaliados às cegas para o resultado. Os dados clínicos dos pacientes serão coletados prospectivamente durante a avaliação inicial usando formulários padronizados de relato de caso. Isso inclui dados demográficos, achados clínicos, investigações laboratoriais, estudos de imagem, detalhes operatórios e curso pós-operatório. Todos os pacientes, incluindo aqueles tratados de forma conservadora, serão acompanhados por 1 mês para avaliar eventos adversos pós-operatórios ou se precisaram de uma operação subsequente.

Os pacientes serão dicotomizados em dois grupos: o grupo "Sem apendicite" compreende pacientes tratados conservadoramente, submetidos a apendicectomia negativa ou com diagnóstico diferente de AA, e o grupo "Apendicite" compreende pacientes com AA confirmada histologicamente.

Breve pesquisa do centro:

Em cada centro participante, um cirurgião consultor completou uma breve pesquisa sobre as características do serviço e o caminho clínico do tratamento de pacientes com dor RIF em seu hospital.

Definições:

• A apendicite aguda é estritamente definida como a presença de inflamação aguda, ou seja, infiltração polimorfonuclear na muscular própria do apêndice.
• Apendicite complicada: definida como apendicite gangrenosa com diagnóstico histológico ou intraoperatório, apendicite perfurada e apendicite com abscesso ou massa periapendicular.
• Urinálise negativa: ausência de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos ou bactérias.
• Eventos adversos em 30 dias: incluem infecção da ferida, abscesso intra-abdominal/pélvico, imagem pós-operatória não programada, reintervenção, readmissão ou evento adverso pós-operatório inesperado dentro de 30 dias da cirurgia na admissão inicial.

Alteração dos preditores:

• Omissão do "sinal de Rovsing" e do "bilhete de identidade estrangeiro". O primeiro sinal clínico é subjetivo e demorado, e o último parâmetro foi incluído pelos autores, pois havia uma alta porcentagem de estrangeiros que não têm acesso gratuito a serviços médicos em situações de emergência. Estas circunstâncias não são aplicáveis ​​a muitos outros países. Além disso, a omissão do parâmetro "carteira de identidade de estrangeiro" em dois estudos anteriores não prejudicou os resultados.
• Incluindo "porcentagem de neutrófilos" como preditor na nova RCP, que tem bom valor preditivo (0,91), com razoável sensibilidade (0,71). Nossa hipótese é que esta adição irá reforçar a precisão do diagnóstico.
• Um total de 14 preditores candidatos será usado para construir a pontuação MODRIS.

Cálculo do tamanho da amostra A população do estudo compreende uma coorte de desenvolvimento e validação interna (grupo latino-americano) e 3 coortes de validação externa (grupos europeus, sul-asiáticos e africanos). Em cada um dos 4 grupos, o cálculo do tamanho da amostra será baseado em uma análise intermediária planejada que será realizada no início do estudo e envolverá os primeiros 200 pacientes. Os pacientes deste estudo piloto interno serão incluídos nas coortes de validação. No grupo latino-americano, o número de preditores candidatos finais será determinado com base no cálculo do número de eventos, e isso para verificar uma taxa de eventos por variável maior que 20. Em cada uma das coortes de validação externa, um algoritmo baseado em um modelo de regressão logística binária, recentemente descrito por Palazon-Bru et al., será usado para estimar o tamanho amostral necessário para validação externa do escore MODRIS. Esse método utiliza curvas suaves em vez de categorização de risco, proporcionando maior validade aos resultados. Com base nos resultados da pesquisa, prevê-se que os centros em cada região geográfica (5 a 11 centros por região) capturem um total de 60 a 200 pacientes com dor RIF por mês. O recrutamento continuará em cada região até que o tamanho estimado da amostra seja alcançado.

Análise estatística A análise estatística será realizada usando SPSS versão 22.0 (IBM corp., Armonk, NY, EUA) e R 3.5.1 (Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria). A distribuição normal dos dados será avaliada por meio de inspeção visual de histogramas. Dados normalmente distribuídos serão apresentados como média com desvio padrão (DP) e dados não normalmente distribuídos serão apresentados como mediana com intervalo interquartílico (IQR). As variáveis ​​categóricas serão apresentadas como contagens e proporções. As comparações entre os grupos serão realizadas usando testes paramétricos e não paramétricos, conforme apropriado. Um nível de significância bilateral de P < 0,05 será considerado estatisticamente significativo. Os dados faltantes serão explorados e se a porcentagem exceder 10% será realizada uma imputação multivariada com equações encadeadas.

Desenvolvimento e validação interna do escore MODRIS: quatro preditores contínuos (idade, temperatura, contagem de leucócitos e porcentagem de neutrófilos) serão transformados em splines cúbicos básicos para determinar a forma funcional desses preditores em relação ao risco do desfecho. Todos os preditores candidatos, incluindo todas as transformações splines dos preditores contínuos, serão incluídos em um modelo de regressão logística e, em seguida, um método de eliminação reversa baseado no teste de razão de verossimilhança (P < 0,25) será aplicado para selecionar os preditores finais. Além disso, o gênero será incluído como variável e termo de interação para todos os sintomas e sinais. O modelo será adaptado a um sistema de pontuação utilizando a metodologia do Framingham Heart Study. O escore MODRIS será validado internamente por meio de uma técnica de bootstrap com 1000 amostras aleatórias. A discriminação será avaliada pelo cálculo da área sob a curva característica receptor-operador, enquanto a calibração será obtida através da construção de curvas suaves.

Validação externa: o escore MODRIS será validado externamente em 3 grupos étnicos. Simultaneamente, será determinada a discriminação dos escores RIPASA e Alvarado, e o teste de DeLong será utilizado para comparar a diferença entre as AUCs das 3 RCPs. As análises ROC serão usadas para calcular o valor de corte ideal para as 3 RCPs em cada grupo étnico. A especificidade, sensibilidade e valor preditivo negativo também serão calculados. Com base no valor de corte ideal, os pacientes serão estratificados em grupos de "baixo risco" e "alto risco". Uma RCP ideal alcançaria a maior especificidade, mantendo um valor preditivo negativo de ≥ 95% no grupo de baixo risco. Os resultados pós-operatórios dos grupos de "baixo risco" serão comparados entre as RCPs. Além disso, uma análise específica de gênero será realizada para avaliar o desempenho dos CPRs em cada grupo de gênero.

Discussão O presente estudo visa validar externamente o escore MODRIS e compará-lo com o RIPASA original e o escore Alvarado amplamente utilizado em 3 grupos étnicos distintos, usando uma grande coorte internacional prospectiva. Embora vários estudos anteriores tenham validado as duas últimas RCPs, a maioria era de baixo poder ou tinha um desenho retrospectivo.

Em um recente estudo multicêntrico na Europa validando 12 RCPs para AA, os escores de Apendicite em Adultos e Resposta Inflamatória de Apendicite (AIR) foram considerados os de melhor desempenho. No entanto, ambos os escores requerem a dosagem da proteína C reativa (PCR) para seu cálculo. Não incluímos o nível de PCR no escore MODRIS, o que o torna particularmente útil em ambientes de poucos recursos com acesso limitado a investigações diagnósticas. Embora se correlacione bem com a gravidade da doença e complicações pós-operatórias, uma única leitura de PCR tem apenas uma capacidade preditiva positiva modesta para AA, e sua incorporação como teste adjuvante no escore de Alvarado modificado não melhorou a precisão diagnóstica do sistema de pontuação . Além disso, o escore MODRIS mantém as vantagens do escore RIPASA, pois requer cálculo apenas em um único momento, não requer experiência clínica especial e inclui o fator gênero, garantindo assim uma menor taxa de falso-positivo de AA em mulheres pacientes em comparação com o escore de Alvarado.

Implicações para a prática clínica Relatórios anteriores indicaram que a AA em países em desenvolvimento com recursos limitados apresenta um perfil de doença diferente daquele descrito no mundo desenvolvido. Está associada a atrasos prolongados no tratamento cirúrgico definitivo, morbidade significativa e resultados ruins, que são parcialmente atribuídos a uma gama muito mais ampla de diagnósticos diferenciais de dor RIF do que no mundo desenvolvido, resultando em falha no diagnóstico precoce da condição. Em outro aspecto, Scarborough et al. compararam os resultados pós-operatórios de pacientes afro-americanos e brancos submetidos a apendicectomia para AA. A análise mostrou que a raça negra foi independentemente associada ao aumento da incidência de complicações pós-operatórias graves e gerais. Os autores sugeriram que os negros podem sofrer um atraso no diagnóstico ou tratamento da apendicite em relação aos brancos. As regras de predição clínica têm sido defendidas por vários autores como uma das estratégias sugeridas para melhorar os resultados da AA, facilitando a tomada de decisão clínica entre os médicos juniores. A otimização do valor diagnóstico das RCPs em diferentes grupos étnicos pode ajudar a melhorar a qualidade e a segurança dos cuidados e a eficácia do manejo de pacientes com suspeita de AA, particularmente em pacientes africanos e em ambientes com recursos limitados.

Limitações Pela própria natureza do projeto multicêntrico do estudo e pela avaliação clínica e laboratorial variável de pacientes em diferentes centros, espera-se que a variabilidade interobservador esteja presente no conjunto de dados e isso pode afetar a validade interna do estudo. No entanto, foram feitos esforços para minimizar esse viés inerente, recrutando centros de um número limitado de países, que provavelmente seguirão um caminho clínico semelhante de tratamento de AA. A coleta de dados será realizada por meio de formulários padronizados projetados para serem preenchidos à beira do leito do paciente, para reduzir o viés de medição e memória. Outra limitação do estudo é que o seguimento é limitado a 30 dias após a internação índice. É possível que uma proporção de pacientes tratados de forma conservadora possa subseqüentemente ser submetida a apendicectomia em outros hospitais ou além dos 30 dias de acompanhamento. Além disso, embora estejamos tentando alcançar altos níveis de apuração de casos, é possível que um pequeno número de pacientes elegíveis seja perdido durante o período do estudo.