BH4-vaste PAH-puutos-PKU-potilailla
BH4-vasteen arvioiminen PAH-vaje PKU-potilailla, jotka eivät saavuttaneet 30 % veren Phe:n laskua 24 tunnin BH4-kuormitustestissä pidentämällä BH4-vastetestin aikaa: Pilottitutkimus Taiwanissa
Useimmat fenyyliketonurian ja hyperfenyylialanemian muodot johtuvat mutaatioista PAH-geenissä (fenyylialaniinihydroksylaasi), joka on vastuussa Phe:n muuntamisesta tyrosiiniksi molekyylihapen ja kofaktorin tetrahydrobiopteriinin (BH4) läsnä ollessa. Phe:n neurotoksisten aineenvaihduntatuotteiden kertymisen aiheuttaman henkisen jälkeenjäämisen estämiseksi potilaita, joilla on vaikea PKU, on hoidettava matalan Phe:n ruokavaliolla heidän varhaisessa vaiheessaan [1]. Vaikka Phe-rajoitettu ruokavalion hallinta on olennaista neurologisten häiriöiden välttämiseksi, elinikäistä noudattamista tämän ruokavalion valvonnan kanssa ei ylläpidetä optimaalisesti etenkään aikuisiässä ja nuoruudessa [2]. Ruokavalion hallinnan noudattamatta jättäminen onnistuneen hoidon varhaislapsuudessa voi osaltaan alentaa älykkyysosamäärää (IQ), emotionaalisia ja käyttäytymishäiriöitä, mukaan lukien tarkkaavaisuushäiriöt, masennus, ahdistuneisuus ja agorafobia.
Viime vuosina toinen terapeuttinen lähestymistapa PKU:n hallintaan on täydentää synteettistä BH4-muotoa ruokavalion hallinnan ohella. Kure et ai. ja useat muut tutkimusryhmät olivat osoittaneet, että BH4-hoito saattaa alentaa Phe-tasoa PKU-potilaiden alajoukossa [3-7]. BH4 toimii farmakologisena chaperonina mutanttientsyymien stabiloimiseksi häiriintyneillä tetrameerikokoonpanoilla ja lisääntyneellä herkkyydellä proteolyyttiselle pilkkoutumiselle ja aggregaatiolle. BH4-lisähoitoa (Kuvan) voidaan käyttää PKU-potilaiden raskaan ruokavaliohoidon löysäämiseen tai jopa korvaamiseen. BH4-responsiivisten potilaiden oikea ja tehokas tunnistaminen on tärkeää sekä nopean arvioinnin parantamiseksi että väärien odotusten ja tarpeettomien kustannusten välttämiseksi. Valitettavasti vielä ei ole olemassa kultaista standardia, kuinka arvioida BH4-vastetta tehokkaimmin.
Taiwanissa suuriannoksinen BH4-kuormitus [20 mg/kg] on vakiotesti BH4-hoidosta vastuussa olevien potilaiden tunnistamiseksi. PAH-puutosta sairastavat PKU-potilaat, joiden Phe-taso laski yli 30 % 24 tunnin kuluessa BH4-altistuksen jälkeen, olivat BH4- reagoivat potilaat ja oikeutettuja saamaan jatkuvan BH4-hoidon kansallisen sairausvakuutuksen. Kliinisissä tutkimuksissa veren Phe-tasot potilailla, jotka reagoivat BH4:ään, laskevat tyypillisesti 24 tunnin sisällä Kuvanin kerta-annoksesta, vaikka maksimaalinen vaikutus veren Phe-tasoihin voi kestää jopa kuukauden. Vaiheen IV avoin tutkimus osoitti, että 64 % potilaista reagoi Kuvaniin 7 päivän kuluessa, kun taas 10 % reagoi 8-28 päivän kuluessa. Tietojemme mukaan ei ole olemassa aiempaa tutkimusta, joka olisi arvioinut pidempään kuin 7 päivää kestäneen BH4-vastetestin Aasian maissa, ja jotta PAH-puutosta sairastavia PKU-potilaita saavutettaisiin optimaalinen Phe-kontrolli ja neurokognitiiviset tulokset, on ehdottomasti syytä pidentää hoitojaksoa. BH4-vastetesti tunnistaa useampia potilaita, jotka voivat hyötyä Kuvan-hoidosta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tavoitteet
- Muutokset veren Phe-tasossa lähtötasosta 7., 14. ja 28. päivänä
- Prosenttiosuus tutkimuspotilaista, joiden veren Phe-taso laskee >= 30 %
- Prosenttiosuus tutkimuspotilaista, joiden Phe-toleranssi kasvaa lähtötasosta > = 50 %
- PAH-geenimutaation ja veren Phe-tason laskun välinen korrelaatio
Tutkimuksen suunnittelu ja metodologia Tähän tutkimukseen otetaan PAH-puutos-PKU-potilaat, jotka eivät saavuttaneet 30 %:n veren Phe-vähennystä 24 tunnin BH4-lataustestissä. Perustason proteiinin saanti lasketaan ja veren fenyylialaniinitasot määritetään ennen tutkimuksen aloittamista. Koko testausjakson aikana potilailla ei ole ruokavaliorajoituksia. Veren Phe mitataan 1., 7., 14. ja 28. päivänä 20 mg/kg KUVANin oraalisen annon jälkeen 40 potilaalta, joiden plasman Phe-arvot olivat ≥ 360 umol/l. Tässä tutkimuksessa BH4:n tehoa arvioidaan 7, 14 ja 28 päivänä sen määrittämiseksi, onko potilas BH4-herkkä. Potilaiden tutkimukseen osallistumisen kokonaiskesto on enintään 3 kuukautta (1 kuukausi BH4-tehokkuuden arviointia ja enintään 8 viikkoa seulonta).
- Terveydentilan arvioinnit: Täydellinen fyysinen tarkastus suoritetaan kaikilla opintokäynneillä. Fyysiseen tarkastukseen kuuluvat ulkonäkö, silmät, korvat, nenä, pää, kurkku, niska, rintakehä, keuhkot, sydän, vatsa, raajat, iho ja tuki- ja liikuntaelimistö. Paino mitataan ensimmäisellä käynnillä ilman kenkiä ja kaikki ulkovaatteet, kuten takit, neuleet tai collegepaidat ja raskaat taskutavarat, poistettuna. Kliinisesti merkittävät löydökset seulonnassa raportoidaan sairaushistoriana ja haittatapahtumana seulontakäynnin jälkeen.
- Elintoiminto: Elintoimintojen mittaukset tallennetaan kaikilla tutkimuskäynneillä, ja ne sisältävät kehon lämpötilan, hengityksen, verenpaineen ja sykkeen sen jälkeen, kun potilas on istunut hiljaa vähintään 5 minuuttia.
- Ravitsemusarvio: Perustason proteiinin saanti lasketaan kolmen päivän valokuvattujen ruokatietojen perusteella, ja veren Phe-taso määritetään 3–5 tunnin paaston jälkeen ennen BH4-latauksen aloittamista. Koko testausjakson aikana potilailla ei ole ruokavaliorajoituksia, mutta heitä pyydetään pitämään vakaa ruokavalio koko tutkimuksen ajan. Potilaiden tulee pitää päiväkirjaa ja valokuvallisia ruokapöytäkirjoja kolmena viikon ajan, ja ne sisältävät kirjaa kaikista nautituista ruoista ja juomista, mukaan lukien synteettiset ja vähän proteiinia sisältävät ruoat. Yksi pätevä aineenvaihdunnan ravitsemusterapeutti tarkistaa ruokavaliotiedot ja tarkkailee kalorien saantia, luonnollista proteiinin saantia, synteettisten proteiinien saantia ja Phe:n kokonaissaantia.
Laboratorioarvioinnit: Keskuslaboratorio suorittaa kaikki rutiininomaiset kliiniset laboratorioarvioinnit. Laboratorioarvioinnit sisältävät:
- Seerumin ravitsemusbiomarkkerit: kokonaisproteiini, albumiini, kokonaiskolesteroli, kokonaistriglyseridi, LDL (pientiheyksinen lipoproteiinikolesteroli), HDL (korkeatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli), rauta, ferritiini
- Veren fenyylialaniini ja tyrosiini: Veren fenyylialaniini- ja tyrosiinitasot mitataan ennen BH4-kuormitustestiä ja 1., 7., 14. ja 28. päivänä kuvan jälkeen 20 mg/kg/vrk.
- PAH-geenin arviointi kaikilla potilailla
- Virtsan pTeriini- ja DHPR-entsyymiaktiivisuusanalyysi - Potilaat, joilla on puutteita BH4:n synteesissä ja kierrätyksessä, suljetaan pois analysoimalla virtsan pteriinit ja dihydropteridiinireduktaasiaktiivisuus punasoluissa. pTeriinien (neopteriini ja biopteriini) aineenvaihdunta analysoidaan jokaisella käynnillä.
- Annostele tutkimuslääke - Koehenkilöt saavat 20 mg/kg Kuvania suun kautta kerran päivässä 28 päivän ajan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 4
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit
- Potilailla on vahvistettu PAH-puutos-PKU-diagnoosi, joka määritellään lähtötilanteen veren Phe-tasoksi >360 umol/l
- Tutkittavan ja/tai vanhemman tai huoltajan on kyettävä ymmärtämään ja antamaan kirjallinen tietoinen suostumus
- PAH-puutos PKU-vastasyntyneet tulee tunnistaa BH4-vastaamattomiksi 24 tunnin BH4-lataustestillä syntymän jälkeen.
- PAH-puutos-PKU:n iäkkäät lapsi- ja aikuispotilaat tulee tunnistaa BH4-vastetta hoitamattomiksi 24 tunnin BH4-lataustestillä ja tällä hetkellä heillä on käytettävä yksinomaan Phe-rajoitettua ruokavalion valvontaa.
Poissulkemiskriteerit
- Hänet pidettiin epäluotettavina tai ei saatavilla tutkimukseen osallistumiseen, tai jos he ovat alle 18-vuotiaita, hänellä oli vanhempia tai laillisia huoltajia, joita tutkija piti epäluotettavina tai tavoittamattomina
- Käyttänyt mitä tahansa muuta tutkimusainetta kuin Kuvania 30 päivän kuluessa seulonnasta tai vaatinut mitä tahansa tutkimusainetta tai tutkimusrokotetta ennen kaikkien suunniteltujen tutkimusarviointien suorittamista
- Raskaana tai imetyksen aikana tai harkitsemassa raskautta
- Samanaikainen sairaus tai tila, joka häiritsisi tutkimukseen osallistumista tai turvallisuutta (esim. kohtaushäiriö, astma tai muu tila, joka vaatii kortikosteroidien oraalista tai parenteraalista antoa, insuliinista riippuvainen diabetes tai elinsiirron vastaanottaja)
- Vakava neuropsykiatrinen sairaus (esim. vakava masennus), joka ei ole tällä hetkellä lääketieteellisessä hoidossa
- Vaadittu samanaikainen hoito millä tahansa lääkkeellä, jonka tiedetään estävän folaatin synteesiä (esim. metotreksaatti)
- Primaarisen BH4-puutoksen kliininen diagnoosi
- Potilaat itse tai hänen hoitajansa eivät pysty tai halua allekirjoittaa tietoista suostumusta tai noudattaa tutkimuksen vaatimuksia
- Muihin kliinisiin tutkimuksiin osallistuvaa potilasta ei pitäisi ottaa mukaan
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutokset veren Phe-tasossa lähtötasosta
Aikaikkuna: 7., 14. ja 28. päivä
|
Muutokset veren Phe-tasossa lähtötasosta 7., 14. ja 28. päivänä
|
7., 14. ja 28. päivä
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Phe-taso laskee >= 30 %
Aikaikkuna: 7., 14. ja 28. päivä
|
Prosenttiosuus tutkimuspotilaista, joiden veren Phe-taso laskee >= 30 %
|
7., 14. ja 28. päivä
|
|
Phe toleranssin nousu perustasosta >=50 %
Aikaikkuna: 7., 14. ja 28. päivä
|
Prosenttiosuus tutkimuspotilaista, joiden Phe-toleranssi kasvaa lähtötasosta > = 50 %
|
7., 14. ja 28. päivä
|
|
PAH-geenimutaatio ja Phe-taso
Aikaikkuna: 7., 14. ja 28. päivä
|
PAH-geenimutaation ja veren Phe-tason laskun välinen korrelaatio
|
7., 14. ja 28. päivä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Odotettu)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- Version 1.0, 2018/03/21
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .