BH4 Responsivitet hos PAH-brist PKU-patienter

Mål

1. Förändringar av Phe-nivån i blodet från baslinjen på den 7:e, 14:e och 28:e dagen
2. Andel av studiepatienterna vars Phe-nivå i blodet minskar med >= 30 %
3. Andel av studiepatienterna vars Phe-tolerans ökar från baslinjen med >=50 %
4. Korrelation mellan PAH-genmutation och minskning av Phe-nivån i blodet

Studiedesign och metodologi Patienter med PAH-brist PKU som inte lyckades uppnå 30 % Phe-reduktion i blodet inom 24-timmars BH4-laddningstest kommer att inkluderas i denna studie. Baslinjeproteinintaget kommer att beräknas och baslinjenivåerna av fenylalanin i blodet kommer att fastställas innan försöket påbörjas. Under hela testperioden har patienterna inga dietrestriktioner. Phe i blodet kommer att mätas på dag 1, 7, 14 och 28 dagar efter oral administrering av 20 mg/kg KUVAN hos 40 patienter vars initiala plasma Phe-resultat var ≥360 umol/L. I denna studie kommer effekten av BH4 att utvärderas efter 7, 14 och 28 dagar för att avgöra om en patient är BH4-reagerande. Den totala varaktigheten av patientens deltagande i studien kommer att vara upp till 3 månader (1 månads BH4-effektutvärdering och upp till 8 veckors screening).

• Hälsostatusbedömningar: En fullständig fysisk undersökning kommer att utföras vid alla studiebesök. Den fysiska undersökningen kommer att omfatta utseende, ögon, öron, näsa, huvud, hals, nacke, bröst, lungor, hjärta, mage, extremiteter, hud och rörelseapparat. Vikten kommer att mätas vid första besöket, utan skor och efter att ha tagit bort alla ytterkläder som jackor, tröjor eller sweatshirts och tunga fickartiklar. Kliniskt signifikanta fynd vid screening kommer att rapporteras som medicinsk historia och som biverkningar efter screeningbesöket.
• Vitala tecken: Mätning av vitala tecken kommer att registreras vid alla studiebesök och kommer att inkludera kroppstemperatur, andning, blodtryck och hjärtfrekvens efter att patienten har suttit tyst i minst 5 minuter.
• Näringsutvärdering: Baslinjeproteinintaget kommer att beräknas från 3-dagars fotografiska matjournaler, och baslinjens Phe-nivå i blodet kommer att fastställas efter 3-5 timmars fasta innan BH4-laddning påbörjas. Under hela testperioden kommer patienterna inte att ha några dietrestriktioner, utan kommer att uppmanas att hålla en stabil kost under hela studien. Patienterna kommer att behöva föra en dagbok och fotografiska matjournaler under tre dagar i varje vecka som innehåller en förteckning över all mat och dryck som intas inklusive syntetiska och lågproteinhaltiga livsmedel. Kostregister kommer att granskas av en enda kvalificerad metabolisk dietist och övervakas för kaloriintag, naturligt proteinintag, syntetiskt proteinintag och totalt Phe-intag.

• Laboratoriebedömningar: Alla rutinmässiga kliniska laboratoriebedömningar kommer att utföras av centrallaboratoriet. Laboratorieutvärderingarna kommer att omfatta:

  • Serumnäringsbiomarkörer: totalt protein, albumin, totalkolesterol, total triglycerid, LDL (lågdensitetslipoproteinkolesterol), HDL (högdensitetslipoproteinkolesterol), järn, ferritin
  • Fenylalanin och tyrosin i blodet: Blodnivåerna av fenylalanin och tyrosin kommer att mätas före BH4-laddningstestet och på dag 1, 7, 14 och 28 dagar efter kuvan 20 mg/kg/dag.
  • PAH-genutvärdering hos alla patienter
  • Urin-pTerin- och DHPR-enzymaktivitetsanalys - Patienter med defekter i syntesen och återvinningen av BH4 kommer att uteslutas genom analys av urinpteriner och dihydropteridinreduktasaktivitet i erytrocyter. pTerins (neopterin och biopterin) metabolism kommer att analyseras vid varje besök.
• Dispensera studieläkemedlet - Försökspersonerna kommer att få 20 mg/kg Kuvan administrerat oralt en gång dagligen i 28 dagar.