BH4-responsiviteit bij PAK-deficiëntie PKU-patiënten
Om de BH4-responsiviteit bij PAK-deficiëntie te evalueren PKU-patiënten die er niet in slaagden om binnen 24 uur 30% Phe-reductie in het bloed te bereiken BH4-laadtest door de periode van de BH4-responstest te verlengen: een pilootstudie in Taiwan
De meeste vormen van fenylketonurie en hyperfenylalanemie worden veroorzaakt door mutaties in het PAH-gen (fenylalaninehydroxylase), dat verantwoordelijk is voor de omzetting van Phe in tyrosine, in aanwezigheid van de moleculaire zuurstof en cofactor tetrahydrobiopterine (BH4). Om mentale retardatie als gevolg van de opbouw van neurotoxische metabolieten van Phe te voorkomen, moeten patiënten met ernstige PKU op jonge leeftijd worden behandeld met een Phe-arm dieet [1]. Hoewel Phe-beperkte dieetcontrole essentieel is om neurologische stoornissen te voorkomen, wordt de levenslange naleving van deze dieetcontrole niet optimaal gehandhaafd, met name op volwassen leeftijd en adolescentie [2]. Niet-naleving van dieetcontrole na succesvolle behandeling in de vroege kinderjaren kan bijdragen aan een lager intelligentiequotiënt (IQ), emotionele en gedragsstoornissen, waaronder aandachtstekortstoornissen, depressie, angst en agorafobie.
In de afgelopen jaren is een andere therapeutische benadering voor het beheersen van PKU het aanvullen van een synthetische vorm van BH4 samen met dieetcontrole. Kure et al. en verschillende andere onderzoeksteams hadden aangegeven dat behandeling met BH4 het Phe-gehalte in een subgroep van PKU-patiënten zou kunnen verlagen [3-7]. BH4 werkt als een farmacologische chaperonne om mutante enzymen te stabiliseren met verstoorde tetrameerassemblage en verhoogde gevoeligheid voor proteolytische splitsing en aggregatie. De BH4-suppletietherapie (Kuvan) kan worden gebruikt om belastende dieetbehandelingen van PKU-patiënten te versoepelen of zelfs te vervangen. Correcte en efficiënte identificatie van BH4-responsieve patiënten is belangrijk, zowel om de snelle beoordeling te verbeteren, als om valse verwachtingen en onnodige kosten te voorkomen. Helaas is er nog steeds geen gouden standaard om de BH4-responsiviteit het meest efficiënt te beoordelen.
In Taiwan is een hoge dosis BH4 [20 mg/kg] de standaardtest om patiënten te identificeren die verantwoordelijk zijn voor de BH4-behandeling, voor PAH-deficiëntie PKU-patiënten met meer dan 30% afname van het Phe-gehalte binnen 24 uur na BH4-provocatie waren BH4- responsieve patiënten en die in aanmerking komen voor dekking door de nationale ziektekostenverzekering van continue BH4-behandeling. In klinische onderzoeken dalen de Phe-spiegels in het bloed bij patiënten die op BH4 reageren doorgaans binnen 24 uur na een enkele toediening van Kuvan, hoewel het maximale effect op de Phe-spiegels in het bloed tot een maand kan duren. Een open-label fase IV-onderzoek toonde aan dat van 64% van de patiënten binnen 7 dagen op Kuvan reageerde, terwijl 10% tussen 8-28 dagen reageerde. Voor zover wij weten, is er geen eerdere studie die langer dan 7 dagen BH4-responstest in Aziatische landen evalueerde, en om PKU-patiënten met PAH-deficiëntie te helpen optimale Phe-controle en neurocognitieve resultaten te bereiken, is het zeker de moeite waard om de periode van BH4-responstest om meer patiënten te identificeren die baat kunnen hebben bij de behandeling met Kuvan.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Doelstellingen
- Veranderingen in het Phe-gehalte in het bloed ten opzichte van de uitgangswaarde op de 7e, 14e en 28e dag
- Percentage van de studiepatiënten bij wie het Phe-gehalte in het bloed daalt met >= 30%
- Percentage van de studiepatiënten bij wie de Phe-tolerantie met >=50% is toegenomen ten opzichte van de uitgangswaarde
- Correlatie tussen PAH-genmutatie en verlaging van het Phe-gehalte in het bloed
Onderzoeksopzet en methodologie De PAH-deficiëntie PKU-patiënten die er niet in slaagden om 30% Phe-reductie in het bloed te bereiken binnen de 24-uurs BH4-belastingstest zullen worden opgenomen in dit onderzoek. De uitgangswaarde van de eiwitinname zal worden berekend en de uitgangswaarden van fenylalanine in het bloed zullen worden vastgesteld voordat de proef wordt gestart. Gedurende de gehele testperiode hebben patiënten geen dieetbeperkingen. Bloed-Phe wordt gemeten op dag 1, 7, 14 en 28 dagen na orale toediening van 20 mg/kg KUVAN bij 40 patiënten bij wie de initiële plasma-Phe-resultaten ≥360 umol/L waren. In deze studie zal de werkzaamheid van BH4 worden geëvalueerd op 7, 14 en 28 dagen om te bepalen of een patiënt BH4-responsief is. De totale duur van patiëntenparticipatie in het onderzoek zal maximaal 3 maanden zijn (1 maand evaluatie van de werkzaamheid van BH4 en maximaal 8 weken screening).
- Beoordeling van de gezondheidstoestand: Bij alle studiebezoeken zal een volledig lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd. Het lichamelijk onderzoek omvat uiterlijk, ogen, oren, neus, hoofd, keel, nek, borst, longen, hart, buik, ledematen, huid en bewegingsapparaat. Het gewicht wordt gemeten bij het eerste bezoek, zonder schoenen en met het verwijderen van alle uitlopers zoals jassen, truien of sweatshirts en zware zakartikelen. Klinisch significante bevindingen bij screening worden gerapporteerd als medische voorgeschiedenis en als bijwerking na het screeningsbezoek.
- Vitale functies: de metingen van de vitale functies worden bij alle studiebezoeken geregistreerd en omvatten de lichaamstemperatuur, ademhaling, bloeddruk en hartslag nadat de patiënt gedurende ten minste 5 minuten stil heeft gezeten.
- Voedingsbeoordeling: de basislijn eiwitinname zal worden berekend op basis van 3-daagse fotografische voedselrecords, en de basislijn Phe-bloedspiegel zal worden vastgesteld na 3-5 uur vasten voorafgaand aan het starten van BH4-belasting. Gedurende de hele testperiode zullen patiënten geen dieetbeperkingen hebben, maar zullen ze gevraagd worden om gedurende de hele studie een stabiel dieet aan te houden. Patiënten moeten gedurende drie dagen van elke week een dagboek en fotografische voedselgegevens bijhouden met een overzicht van alle ingenomen voedingsmiddelen en dranken, inclusief synthetische en eiwitarme voedingsmiddelen. Dieetgegevens worden beoordeeld door een enkele gekwalificeerde metabole diëtist en gecontroleerd op calorie-inname, natuurlijke eiwitinname, synthetische eiwitinname en totale Phe-inname.
Laboratoriumbeoordelingen: alle routinematige klinische laboratoriumbeoordelingen worden uitgevoerd door een centraal laboratorium. De laboratoriumevaluaties omvatten:
- Biomarkers voor serumvoeding: totaal eiwit, albumine, totaal cholesterol, totaal triglyceride, LDL (low-density lipoprotein-cholesterol), HDL (high-density lipoprotein-cholesterol), ijzer, ferritine
- Fenylalanine en tyrosine in het bloed: de niveaus van fenylalanine en tyrosine in het bloed worden gemeten voorafgaand aan de BH4-belastingstest en op dag 1, 7, 14 en 28 dagen na kuvan 20 mg/kg/dag.
- PAH-genevaluatie bij alle patiënten
- Urine-pterine- en DHPR-enzymactiviteitsanalyse - Patiënten met een defect in de synthese en recycling van BH4 zullen worden uitgesloten door analyse van urinaire pterines en dihydropteridine-reductase-activiteit in erytrocyten. Het metabolisme van pTerines (neopterine en biopterine) zal bij elk bezoek worden geanalyseerd.
- Afgifte van onderzoeksgeneesmiddel - Proefpersonen krijgen gedurende 28 dagen eenmaal daags 20 mg/kg Kuvan oraal toegediend.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 4
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria
- Proefpersonen hebben een bevestigde diagnose van PAK-deficiëntie PKU, gedefinieerd als baseline Phe-waarden in het bloed van >360 umol/L
- De proefpersoon en/of ouder of voogd moeten in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen
- Voor PAH-deficiëntie PKU-pasgeborenen moeten worden geïdentificeerd als niet-BH4-responders door middel van een 24-uurs BH4-belastingstest na de geboorte
- Oudere pediatrische en volwassen patiënten met PAH-deficiëntie PKU moeten worden geïdentificeerd als niet-BH4-responders door middel van een 24-uurs BH4-belastingstest en moeten momenteel alleen Phe-beperkte dieetcontrole gebruiken
Uitsluitingscriteria
- Waargenomen onbetrouwbaar of niet beschikbaar voor deelname aan het onderzoek of, indien jonger dan 18 jaar, ouders of wettelijke voogden gehad die volgens de onderzoeker onbetrouwbaar of niet beschikbaar waren
- Heeft binnen 30 dagen na screening een ander onderzoeksmiddel dan Kuvan gebruikt, of heeft een onderzoeksmiddel of een onderzoeksvaccin nodig gehad voorafgaand aan de afronding van alle geplande onderzoeksbeoordelingen
- Zwanger of borstvoeding, of overweegt zwangerschap
- Gelijktijdige ziekte of aandoening die de deelname aan of de veiligheid van het onderzoek zou verstoren (bijv. convulsies, astma of een andere aandoening die orale of parenterale toediening van corticosteroïden vereist, insulineafhankelijke diabetes of ontvanger van een orgaantransplantatie)
- Ernstige neuropsychiatrische ziekte (bijv. ernstige depressie) die momenteel niet onder medische behandeling staat
- Vereiste gelijktijdige behandeling met een geneesmiddel waarvan bekend is dat het de folaatsynthese remt (bijv. Methotrexaat)
- Klinische diagnose van primaire BH4-deficiëntie
- Patiënten zelf of zijn/haar verzorgers kunnen of willen geen geïnformeerde toestemming ondertekenen of voldoen aan de vereisten van het onderzoek
- Patiënt die andere klinische onderzoeken bijwoont, mag niet worden opgenomen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veranderingen in het Phe-gehalte in het bloed ten opzichte van de basislijn
Tijdsspanne: 7e, 14e en 28e dag
|
Veranderingen in het Phe-gehalte in het bloed ten opzichte van de uitgangswaarde op de 7e, 14e en 28e dag
|
7e, 14e en 28e dag
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Phe-niveau daalt voor >= 30%
Tijdsspanne: 7e, 14e en 28e dag
|
Percentage van de studiepatiënten bij wie het Phe-gehalte in het bloed daalt met >= 30%
|
7e, 14e en 28e dag
|
|
Toename van Phe-tolerantie ten opzichte van de uitgangswaarde voor >=50%
Tijdsspanne: 7e, 14e en 28e dag
|
Percentage van de studiepatiënten bij wie de Phe-tolerantie met >=50% is toegenomen ten opzichte van de uitgangswaarde
|
7e, 14e en 28e dag
|
|
PAH-genmutatie en Phe-niveau
Tijdsspanne: 7e, 14e en 28e dag
|
Correlatie tussen PAH-genmutatie en verlaging van het Phe-gehalte in het bloed
|
7e, 14e en 28e dag
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Verwacht)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- Version 1.0, 2018/03/21
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .