BH4-Ansprechverhalten bei PKU-Patienten mit PAH-Mangel

Ziele

1. Änderungen des Phe-Blutspiegels gegenüber dem Ausgangswert am 7., 14. und 28. Tag
2. Prozentsatz der Studienpatienten, deren Blut-Phe-Spiegel um >= 30 % abfällt
3. Prozentsatz der Studienpatienten, deren Phe-Toleranz gegenüber dem Ausgangswert um >=50 % angestiegen ist
4. Korrelation zwischen PAH-Genmutation und Senkung des Phe-Spiegels im Blut

Studiendesign und Methodik In diese Studie werden PKU-Patienten mit PAH-Mangel aufgenommen, die innerhalb des 24-Stunden-BH4-Belastungstests keine Phe-Senkung im Blut um 30 % erreichten. Vor Beginn der Studie wird die Basisproteinaufnahme berechnet und die Basiswerte der Phenylalaninwerte im Blut ermittelt. Während des gesamten Testzeitraums unterliegen die Patienten keinen diätetischen Einschränkungen. Der Phe-Wert im Blut wird an Tag 1, 7, 14 und 28 Tagen nach der oralen Verabreichung von 20 mg/kg KUVAN bei 40 Patienten gemessen, deren anfängliche Phe-Werte im Plasma ≥ 360 umol/l waren. In dieser Studie wird die Wirksamkeit von BH4 an 7, 14 und 28 Tagen bewertet, um festzustellen, ob ein Patient auf BH4 anspricht. Die Gesamtdauer der Patiententeilnahme an der Studie beträgt bis zu 3 Monate (1 Monat Wirksamkeitsbewertung von BH4 und bis zu 8 Wochen Screening).

• Gesundheitszustandsbewertungen: Bei allen Studienbesuchen wird eine vollständige körperliche Untersuchung durchgeführt. Die körperliche Untersuchung umfasst Aussehen, Augen, Ohren, Nase, Kopf, Rachen, Hals, Brustkorb, Lunge, Herz, Bauch, Extremitäten, Haut und Bewegungsapparat. Das Gewicht wird beim ersten Besuch ohne Schuhe und ohne jegliche Oberbekleidung wie Jacken, Pullover oder Sweatshirts und schwere Taschenartikel gemessen. Klinisch signifikante Befunde beim Screening werden als Anamnese und als unerwünschtes Ereignis nach dem Screening-Besuch gemeldet.
• Vitalzeichen: Die Messung der Vitalzeichen wird bei allen Studienbesuchen aufgezeichnet und umfasst Körpertemperatur, Atmung, Blutdruck und Herzfrequenz, nachdem der Patient mindestens 5 Minuten lang ruhig gesessen hat.
• Ernährungsbewertung: Die Basisproteinaufnahme wird aus 3-tägigen fotografischen Ernährungsaufzeichnungen berechnet, und der Basislinienblut-Phe-Spiegel wird nach 3-5 Stunden Fasten vor Beginn der BH4-Beladung ermittelt. Während des gesamten Testzeitraums unterliegen die Patienten keinen Ernährungseinschränkungen, werden jedoch gebeten, während der gesamten Studie eine stabile Ernährung einzuhalten. Die Patienten müssen an drei Tagen in jeder Woche ein Tagebuch und fotografische Lebensmittelaufzeichnungen führen, die eine Aufzeichnung aller aufgenommenen Lebensmittel und Getränke enthalten, einschließlich synthetischer und proteinarmer Lebensmittel. Die Ernährungsaufzeichnungen werden von einem einzigen qualifizierten Ernährungsberater überprüft und auf die Kalorienaufnahme, die Aufnahme von natürlichem Protein, die Aufnahme von synthetischem Protein und die Gesamtaufnahme von Phe überwacht.

• Laboruntersuchungen: Alle routinemäßigen klinischen Laboruntersuchungen werden vom Zentrallabor durchgeführt. Die Laborauswertungen beinhalten:

  • Biomarker für die Serumernährung: Gesamtprotein, Albumin, Gesamtcholesterin, Gesamttriglycerid, LDL (Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin), HDL (High-Density-Lipoprotein-Cholesterin), Eisen, Ferritin
  • Phenylalanin und Tyrosin im Blut: Die Phenylalanin- und Tyrosinspiegel im Blut werden vor dem BH4-Belastungstest und an den Tagen 1, 7, 14 und 28 nach Kuvan 20 mg/kg/Tag gemessen.
  • Bewertung des PAH-Gens bei allen Patienten
  • Urin-pTerin- und DHPR-Enzymaktivitätsanalyse – Patienten mit einem Defekt in der Synthese und dem Recycling von BH4 werden durch Analyse der Urin-Pterine und der Dihydropteridin-Reduktase-Aktivität in Erythrozyten ausgeschlossen. Der Metabolismus von pTerin (Neopterin und Biopterin) wird bei jedem Besuch analysiert.
• Abgabe des Studienmedikaments – Die Probanden erhalten 28 Tage lang einmal täglich 20 mg/kg Kuvan oral verabreicht.