BH4 Responsivitet hos PAH-mangel PKU-patienter

Mål

1. Ændringer i blodets Phe-niveau fra baseline på den 7., 14. og 28. dag
2. Procentdel af undersøgelsespatienter, hvis Phe-niveau i blodet falder med >= 30 %
3. Procentdel af undersøgelsespatienter, hvis Phe-tolerance stiger fra baseline med >=50 %
4. Korrelation mellem PAH-genmutation og reduktion af Phe-niveau i blodet

Undersøgelsesdesign og -metoder PAH-mangel PKU-patienter, som ikke opnåede 30 % Phe-reduktion i blodet inden for 24-timers BH4-belastningstest, vil blive tilmeldt denne undersøgelse. Baseline proteinindtag vil blive beregnet, og baseline phenylalanin niveauer i blodet vil blive fastlagt før start af forsøget. Under hele testperioden vil patienter ikke have nogen diætrestriktioner. Phe i blodet vil blive målt på dag 1, 7, 14 og 28 dage efter oral administration af 20 mg/kg KUVAN hos 40 patienter, hvis initiale plasma Phe-resultater var ≥360 umol/L. I denne undersøgelse vil effektiviteten af ​​BH4 blive evalueret på 7, 14 og 28 dage for at afgøre, om en patient er BH4-responsiv. Den samlede varighed af patientdeltagelse i undersøgelsen vil være op til 3 måneder (1 måneds BH4-effektivitetsevaluering og op til 8 ugers screening).

• Sundhedsstatusvurderinger: En fuldstændig fysisk undersøgelse vil blive udført ved alle studiebesøg. Den fysiske undersøgelse vil omfatte udseende, øjne, ører, næse, hoved, hals, nakke, bryst, lunger, hjerte, mave, ekstremiteter, hud og bevægeapparat. Vægten vil blive målt ved første besøg, uden sko og efter at have fjernet alt overtøj såsom jakker, trøjer eller sweatshirts og tunge lommeartikler. Klinisk signifikante fund ved screening vil blive rapporteret som sygehistorie og som bivirkning efter screeningsbesøget.
• Vitalt tegn: Måling af vitale tegn vil blive registreret ved alle undersøgelsesbesøg og vil omfatte kropstemperatur, respiration, blodtryk og hjertefrekvens, efter at patienterne har siddet stille i mindst 5 minutter.
• Ernæringsvurdering: Baseline proteinindtagelse vil blive beregnet ud fra 3-dages fotografiske fødevareregistreringer, og baseline Phe-niveau i blodet vil blive etableret efter 3-5 timers faste før start af BH4-ladning. Under hele testperioden vil patienterne ikke have nogen diætrestriktioner, men vil blive bedt om at holde en stabil kost under hele undersøgelsen. Patienter vil være forpligtet til at føre en dagbog og fotografiske madoptegnelser i tre dage i hver uge, der indeholder en fortegnelse over alle fødevarer og drikkevarer, der er indtaget, inklusive syntetiske og lavproteinholdige fødevarer. Kostregistreringer vil blive gennemgået af en enkelt kvalificeret metabolisk diætist og overvåget for kalorieindtag, naturligt proteinindtag, syntetisk proteinindtag og totalt Phe-indtag.

• Laboratorievurderinger: Alle rutinemæssige kliniske laboratorievurderinger vil blive udført af centralt laboratorium. Laboratorieevalueringerne vil omfatte:

  • Serum ernæringsbiomarkører: totalt protein, albumin, total kolesterol, totalt triglycerid, LDL (low-density lipoprotein cholesterol), HDL (high-density lipoprotein cholesterol), Jern, Ferritin
  • Blodphenylalanin og tyrosin: Blodphenylalanin- og tyrosinniveauer vil blive målt før BH4-belastningstest og på dag 1, 7, 14 og 28 dage efter kuvan 20 mg/kg/dag.
  • PAH-genevaluering hos alle patienter
  • Urin pTerin og DHPR enzymaktivitetsanalyse - Patienter med defekt i syntese og recirkulering af BH4 vil blive udelukket ved analyse af urinpteriner og dihydropteridinreduktaseaktivitet i erytrocytter. pTerins (neopterin og biopterin) metabolisme vil blive analyseret ved hvert besøg.
• Dispenser studielægemiddel - Forsøgspersonerne vil modtage 20 mg/kg Kuvan administreret oralt én gang dagligt i 28 dage.