Capacidad de respuesta de BH4 en pacientes con PKU por deficiencia de PAH

Objetivos

1. Cambios en el nivel de Phe en sangre desde el inicio en los días 7, 14 y 28
2. Porcentaje de pacientes del estudio cuyo nivel de Phe en sangre disminuye >= 30%
3. Porcentaje de los pacientes del estudio cuya tolerancia a la Phe aumentó desde el inicio en >=50 %
4. Correlación entre la mutación del gen PAH y la reducción del nivel de Phe en sangre

Diseño y metodología del estudio Los pacientes con PKU por deficiencia de PAH que no lograron una reducción del 30 % de Phe en sangre dentro de la prueba de carga de BH4 de 24 horas se inscribirán en este estudio. Se calculará la ingesta de proteínas de referencia y se establecerán los niveles de fenilalanina en sangre de referencia antes de comenzar el ensayo. Durante todo el período de prueba, los pacientes no tendrán restricciones dietéticas. La Phe en sangre se medirá los días 1, 7, 14 y 28 después de la administración oral de 20 mg/kg de KUVAN en 40 pacientes cuyos resultados iniciales de Phe en plasma fueron ≥360 umol/L. En este estudio, la eficacia de BH4 se evaluará a los 7, 14 y 28 días para determinar si un paciente responde a BH4. La duración total de la participación de los pacientes en el estudio será de hasta 3 meses (1 mes de evaluación de la eficacia de BH4 y hasta 8 semanas de selección).

• Evaluaciones del estado de salud: se realizará un examen físico completo en todas las visitas del estudio. El examen físico incluirá apariencia, ojos, oídos, nariz, cabeza, garganta, cuello, tórax, pulmones, corazón, abdomen, extremidades, piel y sistema musculoesquelético. El peso se medirá en la primera visita, sin zapatos y habiéndose quitado toda la ropa exterior como chaquetas, suéteres o sudaderas y artículos de bolsillo pesados. Los hallazgos clínicamente significativos en la selección se informarán como historial médico y como evento adverso después de la visita de selección.
• Signos vitales: la medición de los signos vitales se registrará en todas las visitas del estudio e incluirá la temperatura corporal, la respiración, la presión arterial y la frecuencia cardíaca después de que los pacientes se hayan sentado en silencio durante al menos 5 minutos.
• Evaluación nutricional: la ingesta de proteínas de referencia se calculará a partir de registros fotográficos de alimentos de 3 días, y el nivel de Phe en sangre de referencia se establecerá después de un ayuno de 3 a 5 horas antes de comenzar la carga de BH4. Durante todo el período de prueba, los pacientes no tendrán restricciones dietéticas, pero se les pedirá que mantengan una dieta estable durante todo el estudio. Los pacientes deberán llevar un diario y registros fotográficos de alimentos durante tres días de cada semana que contengan un registro de todos los alimentos y bebidas ingeridos, incluidos los alimentos sintéticos y bajos en proteínas. Los registros dietéticos serán revisados ​​por un solo dietista metabólico calificado y monitoreados para la ingesta de calorías, la ingesta de proteínas naturales, la ingesta de proteínas sintéticas y la ingesta total de Phe.

• Evaluaciones de laboratorio：Todas las evaluaciones de laboratorio clínico de rutina serán realizadas por el laboratorio central. Las evaluaciones de laboratorio incluirán:

  • Biomarcadores nutricionales séricos: proteínas totales, albúmina, colesterol total, triglicéridos totales, LDL (colesterol de lipoproteínas de baja densidad), HDL (colesterol de lipoproteínas de alta densidad), Hierro, Ferritina
  • Fenilalanina y tirosina en sangre: los niveles de fenilalanina y tirosina en sangre se medirán antes de la prueba de carga de BH4 y en los días 1, 7, 14 y 28 después de kuvan 20 mg/kg/día.
  • Evaluación del gen PAH en todos los pacientes
  • Análisis de actividad enzimática de pterina y DHPR en orina: los pacientes con defectos en la síntesis y reciclaje de BH4 serán excluidos mediante análisis de actividad de pterinas urinarias y dihidropteridina reductasa en eritrocitos. En cada visita se analizará el metabolismo de las pterinas (neopterina y biopterina).
• Dispensación del fármaco del estudio: los sujetos recibirán 20 mg/kg de Kuvan por vía oral una vez al día durante 28 días.