Reattività di BH4 nei pazienti affetti da PKU con deficit di PAH

Obiettivi

1. Variazioni del livello di Phe nel sangue rispetto al basale al 7°, 14° e 28° giorno
2. Percentuale dei pazienti dello studio il cui livello di PHe nel sangue diminuisce per >= 30%
3. Percentuale dei pazienti dello studio la cui tolleranza Phe è aumentata rispetto al basale per >=50%
4. Correlazione tra mutazione del gene PAH e riduzione del livello di Phe nel sangue

Disegno e metodologia dello studio I pazienti affetti da PKU con deficit di PAH che non sono riusciti a raggiungere una riduzione del Phe ematico del 30% entro il test di carico di BH4 di 24 ore saranno arruolati in questo studio. Verrà calcolato l'apporto proteico al basale e verranno stabiliti i livelli di fenilalanina nel sangue al basale prima dell'inizio della sperimentazione. Durante l'intero periodo di test, i pazienti non avranno restrizioni dietetiche. La Phe ematica verrà misurata il giorno 1, 7, 14 e 28 giorni dopo la somministrazione orale di 20 mg/kg di KUVAN in 40 pazienti i cui risultati iniziali di Phe plasmatica erano ≥360 umol/L. In questo studio, l'efficacia di BH4 sarà valutata su 7, 14 e 28 giorni per determinare se un paziente risponde a BH4. La durata totale della partecipazione dei pazienti allo studio sarà fino a 3 mesi (1 mese di valutazione dell'efficacia di BH4 e fino a 8 settimane di screening).

• Valutazioni dello stato di salute：Un esame fisico completo sarà eseguito a tutte le visite dello studio. L'esame fisico includerà aspetto, occhi, orecchie, naso, testa, gola, collo, torace, polmoni, cuore, addome, estremità, pelle e sistema muscolo-scheletrico. Il peso verrà misurato alla prima visita, senza scarpe e dopo aver tolto tutto l'outwear come giacche, maglioni o felpe e oggetti tascabili pesanti. I risultati clinicamente significativi allo screening saranno riportati come anamnesi e come evento avverso dopo la visita di screening.
• Segno vitale ： La misurazione dei segni vitali verrà registrata in tutte le visite dello studio e includerà la temperatura corporea, la respirazione, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca dopo che i pazienti sono rimasti seduti in silenzio per almeno 5 minuti.
• Valutazione nutrizionale ： L'assunzione proteica di base sarà calcolata dai registri alimentari fotografici di 3 giorni e il livello di Phe ematico di base sarà stabilito dopo un digiuno di 3-5 ore prima dell'inizio del carico di BH4. Durante l'intero periodo di test, i pazienti non avranno restrizioni dietetiche, ma verrà chiesto di mantenere una dieta stabile durante lo studio. Ai pazienti sarà richiesto di tenere un diario e registrazioni alimentari fotografiche per tre giorni di ogni settimana contenenti un registro di tutti gli alimenti e le bevande ingeriti, compresi gli alimenti sintetici e a basso contenuto proteico. I registri dietetici saranno esaminati da un singolo dietologo metabolico qualificato e monitorati per l'apporto calorico, l'assunzione di proteine ​​naturali, l'assunzione di proteine ​​sintetiche e l'assunzione totale di Phe.

• Valutazioni di laboratorio：Tutte le valutazioni di laboratorio cliniche di routine saranno eseguite dal laboratorio centrale. Le valutazioni di laboratorio includeranno:

  • Biomarcatori nutrizionali sierici: proteine ​​totali, albumina, colesterolo totale, trigliceridi totali, LDL (colesterolo lipoproteico a bassa densità), HDL (colesterolo lipoproteico ad alta densità), Ferro, Ferritina
  • Fenilalanina e tirosina nel sangue: i livelli di fenilalanina e tirosina nel sangue saranno misurati prima del test di carico di BH4 e nei giorni 1, 7, 14 e 28 dopo kuvan 20 mg/kg/giorno.
  • Valutazione del gene PAH in tutti i pazienti
  • Analisi dell'attività enzimatica della pTerina urinaria e della DHPR - I pazienti con difetto nella sintesi e nel riciclo di BH4 saranno esclusi dall'analisi dell'attività delle pterine urinarie e della diidropteridina reduttasi negli eritrociti. Ad ogni visita verrà analizzato il metabolismo delle pTerine (neopterina e biopterina).
• Somministrare il farmaco in studio - I soggetti riceveranno 20 mg/kg di Kuvan somministrato per via orale una volta al giorno per 28 giorni.