Responsividade ao BH4 em pacientes com PKU com deficiência de HAP
Para avaliar a capacidade de resposta de BH4 em pacientes com PKU com deficiência de PAH que falharam em atingir 30% de redução de Phe no sangue em 24 horas Teste de carga de BH4 estendendo o período de teste de resposta de BH4: um estudo piloto em Taiwan
A maioria das formas de fenilcetonúria e hiperfenilalanemia são causadas por mutações no gene PAH (fenilalanina hidroxilase) que é responsável pela conversão de Phe em tirosina, na presença do oxigênio molecular e cofator tetrahidrobiopterina (BH4). Para prevenir o retardo mental devido ao acúmulo de metabólitos neurotóxicos de Phe, os pacientes com PKU grave devem ser tratados com uma dieta pobre em Phe desde cedo na vida [1]. Embora o controle da dieta restrita em Phe seja essencial para evitar danos neurológicos, a adesão ao longo da vida a esse controle dietético não é mantida de maneira ideal, particularmente na idade adulta e na adolescência [2]. A não adesão ao controle dietético após o tratamento bem-sucedido na primeira infância pode contribuir para reduzir o quociente de inteligência (QI), distúrbios emocionais e comportamentais, incluindo distúrbios de déficit de atenção, depressão, ansiedade e agorafobia.
Nos últimos anos, outra abordagem terapêutica para o manejo da PKU é suplementar uma forma sintética de BH4 junto com o controle da dieta. Kure et ai. e várias outras equipes de pesquisa indicaram que o tratamento com BH4 pode reduzir o nível de Phe em um subconjunto de pacientes com PKU [3-7]. BH4 atua como um acompanhante farmacológico para estabilizar enzimas mutantes com montagem tetrâmera interrompida e sensibilidade aumentada à clivagem e agregação proteolítica. A terapia de suplementação de BH4 (Kuvan) pode ser usada para afrouxar ou mesmo substituir o tratamento dietético oneroso de pacientes com PKU. A identificação correta e eficiente de pacientes responsivos ao BH4 é importante, tanto para melhorar a avaliação rápida quanto para evitar falsas expectativas e custos desnecessários. Infelizmente, ainda não existe um padrão de ouro sobre como avaliar a capacidade de resposta do BH4 com mais eficiência.
Em Taiwan, o carregamento de alta dose de BH4 [20mg/kg] é o teste padrão para identificar os pacientes responsáveis pelo tratamento com BH4, para deficiência de PAH, pacientes com PKU com mais de 30% de redução no nível de Phe dentro de 24 horas após o desafio com BH4 foram BH4- pacientes responsivos e elegíveis para cobertura de seguro nacional de saúde para tratamento contínuo com BH4. Em estudos clínicos, os níveis sanguíneos de Phe em pacientes que respondem ao BH4 geralmente diminuem dentro de 24 horas após uma única administração de Kuvan, embora o efeito máximo nos níveis sanguíneos de Phe possa levar até um mês. Um estudo aberto de fase IV mostrou que 64% dos pacientes responderam ao Kuvan em 7 dias, enquanto 10% responderam entre 8 a 28 dias. Até onde sabemos, não há nenhum estudo anterior que avaliou mais de 7 dias de teste de resposta BH4 em países asiáticos e, com o objetivo de ajudar os pacientes com PKU com deficiência de PAH a obter controle ideal de Phe e resultados neurocognitivos, definitivamente vale a pena estender o período de Teste de resposta BH4 para identificar mais pacientes que podem se beneficiar do tratamento Kuvan.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Objetivos
- Alterações no nível de Phe no sangue desde a linha de base no 7º, 14º e 28º dia
- Porcentagem dos pacientes do estudo cujo nível de Phe no sangue diminui >= 30%
- Porcentagem dos pacientes do estudo cuja tolerância ao Phe aumentou desde o início para >= 50%
- Correlação entre a mutação do gene PAH e a redução do nível de Phe no sangue
Desenho e Metodologia do Estudo Os pacientes PKU com deficiência de PAH que falharam em atingir 30% de redução de Phe no sangue dentro do teste de carga de BH4 de 24 horas serão incluídos neste estudo. A ingestão de proteína basal será calculada e os níveis basais de fenilalanina no sangue serão estabelecidos antes do início do estudo. Durante todo o período de teste, os pacientes não terão restrições alimentares. A Phe sanguínea será medida no dia 1, 7, 14 e 28 dias após a administração oral de 20 mg/kg de KUVAN em 40 pacientes cujos resultados iniciais de Phe plasmática foram ≥360 umol/L. Neste estudo, a eficácia do BH4 será avaliada em 7, 14 e 28 dias para determinar se um paciente é responsivo ao BH4. A duração total da participação do paciente no estudo será de até 3 meses (1 mês de avaliação da eficácia do BH4 e até 8 semanas de triagem).
- Avaliações do estado de saúde: Um exame físico completo será realizado em todas as visitas do estudo. O exame físico incluirá aparência, olhos, ouvidos, nariz, cabeça, garganta, pescoço, tórax, pulmões, coração, abdômen, extremidades, pele e sistema músculo-esquelético. O peso será medido na primeira visita, sem sapatos e removendo todas as roupas externas, como jaquetas, suéteres ou moletons e itens de bolso pesados. Achados clinicamente significativos na triagem serão relatados como histórico médico e como evento adverso após a visita de triagem.
- Sinal vital: A medição dos sinais vitais será registrada em todas as visitas do estudo e incluirá temperatura corporal, respiração, pressão arterial e frequência cardíaca após os pacientes ficarem sentados em silêncio por pelo menos 5 minutos.
- Avaliação nutricional: A ingestão de proteína de linha de base será calculada a partir de registros fotográficos de alimentos de 3 dias, e o nível de Phe no sangue de linha de base será estabelecido após um jejum de 3-5 horas antes de iniciar o carregamento de BH4. Durante todo o período de teste, os pacientes não terão restrições alimentares, mas serão solicitados a manter uma dieta estável durante todo o estudo. Os pacientes serão obrigados a manter um diário e registros fotográficos de alimentos durante três dias de cada semana, contendo um registro de todos os alimentos e bebidas ingeridos, incluindo alimentos sintéticos e com baixo teor de proteína. Os registros dietéticos serão revisados por um único nutricionista metabólico qualificado e monitorados quanto à ingestão de calorias, ingestão de proteínas naturais, ingestão de proteínas sintéticas e ingestão total de Phe.
Avaliações laboratoriais: Todas as avaliações laboratoriais clínicas de rotina serão realizadas pelo laboratório central. As avaliações laboratoriais incluirão:
- Biomarcadores nutricionais séricos: proteína total, albumina, colesterol total, triglicerídeos totais, LDL (colesterol de lipoproteína de baixa densidade), HDL (colesterol de lipoproteína de alta densidade), Ferro, Ferritina
- Fenilalanina e tirosina no sangue: Os níveis de fenilalanina e tirosina no sangue serão medidos antes do teste de carregamento de BH4 e no dia 1, 7, 14 e 28 dias após kuvan 20 mg/kg/dia.
- Avaliação do gene PAH em todos os pacientes
- Análise da atividade das enzimas pTerin e DHPR na urina - Pacientes com defeito na síntese e reciclagem de BH4 serão excluídos pela análise da atividade das pterinas urinárias e dihidropteridina redutase em eritrócitos. O metabolismo das pTerinas (neopterina e biopterina) será analisado em cada visita.
- Dispensar o medicamento do estudo - Os indivíduos receberão 20 mg/kg de Kuvan administrado por via oral uma vez ao dia durante 28 dias.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 4
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão
- Os indivíduos têm um diagnóstico confirmado de PKU por deficiência de PAH, definido como níveis basais de Phe no sangue >360 umol/L
- O sujeito e/ou pai ou responsável deve ser capaz de entender e fornecer consentimento informado por escrito
- Para recém-nascidos PKU com deficiência de PAH, eles devem ser identificados como não respondedores de BH4 pelo teste de carga de BH4 de 24 horas após o nascimento
- Para pacientes pediátricos e adultos mais velhos com deficiência de PAH PKU, eles devem ser identificados como não respondedores de BH4 pelo teste de carga de BH4 de 24 horas e atualmente usam apenas controle de dieta restrita em Phe
Critério de exclusão
- Percebi que não era confiável ou não estava disponível para participação no estudo ou, se fosse menor de 18 anos, tinha pais ou responsáveis legais que o investigador considerava não confiáveis ou indisponíveis
- Usou qualquer agente experimental que não seja Kuvan dentro de 30 dias após a triagem, ou exigiu qualquer agente experimental ou vacina experimental antes da conclusão de todas as avaliações de estudo agendadas
- Grávida ou amamentando, ou pensando em engravidar
- Doença ou condição concomitante que interferiria na participação ou na segurança do estudo (por exemplo, distúrbio convulsivo, asma ou outra condição que requeira administração oral ou parenteral de corticosteroides, diabetes insulinodependente ou receptor de transplante de órgão)
- Doença neuropsiquiátrica grave (por exemplo, depressão maior) atualmente não sob tratamento médico
- Tratamento concomitante necessário com qualquer medicamento conhecido por inibir a síntese de folato (por exemplo, metotrexato)
- Diagnóstico clínico de deficiência primária de BH4
- Os próprios pacientes ou seus cuidadores não podem ou não querem assinar o consentimento informado ou cumprir os requisitos do estudo
- O paciente que participa de outros ensaios clínicos não deve ser incluído
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alterações no nível de Phe no sangue desde a linha de base
Prazo: 7º, 14º e 28º dia
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Alterações no nível de Phe no sangue desde a linha de base no 7º, 14º e 28º dia
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7º, 14º e 28º dia
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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O nível de Phe diminui para >= 30%
Prazo: 7º, 14º e 28º dia
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Porcentagem dos pacientes do estudo cujo nível de Phe no sangue diminui >= 30%
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7º, 14º e 28º dia
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Aumento da tolerância a Phe desde a linha de base para >=50%
Prazo: 7º, 14º e 28º dia
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Porcentagem dos pacientes do estudo cuja tolerância ao Phe aumentou desde o início para >= 50%
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7º, 14º e 28º dia
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Mutação do gene PAH e nível de Phe
Prazo: 7º, 14º e 28º dia
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Correlação entre a mutação do gene PAH e a redução do nível de Phe no sangue
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7º, 14º e 28º dia
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Version 1.0, 2018/03/21
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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