BH4 válaszkészség PAH-hiányos PKU-betegeknél

Célok

1. A vér Phe-szintjének változása a kiindulási értékhez képest a 7., 14. és 28. napon
2. Azon vizsgálati betegek százalékos aránya, akiknél a vér Phe-szintje >= 30%-kal csökken
3. A vizsgálatban részt vevő betegek százalékos aránya, akiknél a Phe-tolerancia több mint 50%-kal nőtt a kiindulási értékhez képest
4. A PAH génmutáció és a vér Phe szint csökkenése közötti összefüggés

A vizsgálat felépítése és módszertana Azokat a PAH-hiányban szenvedő PKU-betegeket, akik nem értek el 30%-os vér Phe-csökkenést a 24 órás BH4 terhelési teszten belül, ebbe a vizsgálatba vonják be. A vizsgálat megkezdése előtt kiszámítják a kiindulási fehérjebevitelt, és megállapítják a vér fenilalanin alapszintjét. A teljes vizsgálati időszak alatt a betegeknek nincs étkezési korlátozása. A vér Phe-értékét 20 mg/kg KUVAN orális beadása után az 1., 7., 14. és 28. napon mérik meg 40 olyan betegnél, akiknek a kezdeti plazma Phe-értéke ≥360 umol/L volt. Ebben a vizsgálatban a BH4 hatékonyságát 7, 14 és 28 napon értékelik annak megállapítására, hogy a beteg BH4-re reagál-e. A betegek vizsgálatban való részvételének teljes időtartama legfeljebb 3 hónap (1 hónap BH4 hatékonysági értékelés és legfeljebb 8 hét szűrés).

• Egészségi állapot felmérése: Minden vizsgálati látogatáson teljes fizikális vizsgálatot kell végezni. A fizikális vizsgálat kiterjed a megjelenésre, a szemekre, a fülekre, az orrra, a fejre, a torokra, a nyakra, a mellkasra, a tüdőre, a szívre, a hasra, a végtagokra, a bőrre és a mozgásszervi rendszerre. A súlyt az első látogatáskor mérik meg, cipő nélkül, és minden felsőruházatot, például kabátot, pulóvert vagy pulóvert, valamint nehéz zsebtárgyakat eltávolítanak. A szűrés során észlelt klinikailag jelentős leleteket a kórelőzményként és a szűrési látogatás után mellékhatásként jelentik.
• Életjel: Az életjelek mérését minden vizsgálati látogatáskor rögzítik, és a testhőmérsékletet, a légzést, a vérnyomást és a pulzusszámot is rögzítik, miután a páciens legalább 5 percig csendben ült.
• Táplálkozási értékelés: A kiindulási fehérjebevitelt 3 napos fényképes élelmiszer-nyilvántartásból számítják ki, és a vér alapértékének Phe-szintjét 3-5 órás koplalás után állapítják meg a BH4 töltés megkezdése előtt. A teljes vizsgálati időszak alatt a betegeknek nem lesz étkezési korlátozása, de arra kérik őket, hogy tartsák be a stabil étrendet a vizsgálat során. A betegeknek minden hét három napján naplót és fényképes élelmiszer-nyilvántartást kell vezetniük, amely tartalmazza az összes elfogyasztott ételt és italt, beleértve a szintetikus és alacsony fehérjetartalmú élelmiszereket is. Az étrendi feljegyzéseket egyetlen képzett metabolikus dietetikus fogja felülvizsgálni, és figyelemmel kíséri a kalóriabevitelt, a természetes fehérjebevitelt, a szintetikus fehérjebevitelt és a teljes Phe-bevitelt.

• Laboratóriumi értékelések: Minden rutin klinikai laboratóriumi vizsgálatot a központi laboratórium végzi el. A laboratóriumi értékelések a következőket tartalmazzák:

  • Szérum táplálkozási biomarkerek: összfehérje, albumin, összkoleszterin, összes triglicerid, LDL (alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin), HDL (nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin), vas, ferritin
  • Vér fenilalanin és tirozin: A vér fenilalanin és tirozin szintjét a BH4 terhelési teszt előtt, valamint az 1., 7., 14. és 28. napon 20 mg/kg/nap kuva után mérjük.
  • PAH gén értékelése minden betegnél
  • Vizelet pTerin és DHPR enzimaktivitás elemzése – A BH4 szintézisében és újrahasznosításában hibás betegeket kizárjuk a vizelet pterinek és a dihidropteridin reduktáz aktivitásának elemzésével az eritrocitákban. A pTerin (neopterin és biopterin) metabolizmusát minden egyes látogatás során elemzik.
• A vizsgálati gyógyszer adagolása – Az alanyok 20 mg/ttkg Kuvant kapnak szájon át naponta egyszer 28 napon keresztül.