PAH 결핍 PKU 환자의 BH4 반응성
BH4 반응 검사 기간을 연장하여 24시간 BH4 부하 검사에서 30% 혈액 Phe 감소를 달성하지 못한 PAH 결핍 PKU 환자의 BH4 반응성을 평가하기 위해: 대만의 파일럿 연구
대부분의 형태의 페닐케톤뇨증 및 고페닐알라닌혈증은 분자 산소 및 보조인자 테트라하이드로바이오프테린(BH4)의 존재 하에서 Phe를 티로신으로 전환시키는 역할을 하는 PAH 유전자(페닐알라닌 수산화효소)의 돌연변이로 인해 발생합니다. Phe의 신경독성 대사산물 축적으로 인한 정신 지체를 예방하기 위해 중증 PKU 환자는 어릴 때부터 저 Phe 식이요법으로 치료해야 합니다[1]. Phe 제한식이 조절은 신경 장애를 피하는 데 필수적이지만, 이식이 조절에 대한 평생 준수는 특히 성인과 청소년기에 최적으로 유지되지 않습니다 [2]. 유아기의 성공적인 치료 후 식이 조절을 따르지 않는 것은 낮은 지능 지수(IQ), 주의력 결핍 장애, 우울증, 불안 및 광장공포증을 포함한 정서 및 행동 장애에 기여할 수 있습니다.
최근 몇 년 동안 PKU 관리를 위한 또 다른 치료법은 식이 조절과 함께 BH4의 합성 형태를 보충하는 것입니다. Kureet al. 그리고 몇몇 다른 연구팀은 BH4로 치료하면 PKU 환자의 하위 집합에서 Phe 수준을 낮출 수 있다고 지적했습니다[3-7]. BH4는 단백질분해 절단 및 응집에 대한 민감도 증가 및 사량체 조립 중단으로 돌연변이 효소를 안정화시키는 약리학적 샤페론 역할을 합니다. BH4 보충 요법(Kuvan)은 PKU 환자의 부담스러운 식이 요법을 완화하거나 대체하는 데 사용할 수 있습니다. BH4 반응 환자의 정확하고 효율적인 식별은 빠른 평가를 개선하고 잘못된 기대와 불필요한 비용을 피하기 위해 중요합니다. 불행히도 BH4 반응성을 가장 효율적으로 평가하는 방법에 대한 황금 표준은 아직 없습니다.
대만에서는 고용량 BH4[20mg/kg] 로딩이 BH4 치료에 책임이 있는 환자를 식별하기 위한 표준 테스트입니다. 반응이 좋고 지속적인 BH4 치료에 대한 국민 건강 보험 적용 대상. 임상 연구에서 BH4 반응 환자의 혈중 Phe 수치는 일반적으로 Kuvan의 단일 투여 후 24시간 이내에 감소하지만 혈액 Phe 수치에 대한 최대 효과는 최대 한 달이 걸릴 수 있습니다. 4상 개방 라벨 시험에서 환자의 64%가 7일 이내에 Kuvan에 반응한 반면 10%는 8-28일 사이에 반응한 것으로 나타났습니다. 우리가 아는 한, 아시아 국가에서 7일 이상의 BH4 반응 테스트를 평가한 이전 연구는 없으며 PAH 결핍 PKU 환자가 최적의 Phe 제어 및 신경인지 결과를 달성하도록 돕기 위해 기간을 연장하는 것은 확실히 가치가 있습니다. Kuvan 치료로 혜택을 볼 수 있는 더 많은 환자를 식별하기 위한 BH4 반응 테스트.
연구 개요
상세 설명
목표
- 7일, 14일 및 28일에 기준선에서 혈중 Phe 수치의 변화
- 혈중 Phe 수치가 30% 이상 감소한 연구 환자의 비율
- Phe 내성이 기준선에서 >=50% 증가한 연구 환자의 백분율
- PAH 유전자 돌연변이와 혈중 Phe 수치 감소의 상관 관계
연구 설계 및 방법론 24시간 BH4 로딩 테스트 내에 30% 혈액 Phe 감소를 달성하지 못한 PAH 결핍 PKU 환자를 이 연구에 등록할 것입니다. 시험을 시작하기 전에 기준선 단백질 섭취량이 계산되고 기준선 혈액 페닐알라닌 수치가 설정됩니다. 전체 테스트 기간 동안 환자는 식이 제한이 없습니다. 혈액 Phe는 초기 혈장 Phe 결과가 360 umol/L 이상인 40명의 환자에게 20 mg/kg KUVAN을 경구 투여한 후 1일, 7일, 14일 및 28일에 측정됩니다. 이 연구에서 BH4의 효능은 환자가 BH4에 반응하는지 여부를 결정하기 위해 7일, 14일 및 28일에 평가됩니다. 환자가 연구에 참여하는 총 기간은 최대 3개월(BH4 효능 평가 1개월 및 스크리닝 최대 8주)입니다.
- 건강 상태 평가: 모든 연구 방문에서 완전한 신체 검사가 수행됩니다. 신체 검사에는 외모, 눈, 귀, 코, 머리, 목, 목, 가슴, 폐, 심장, 복부, 사지, 피부 및 근골격계가 포함됩니다. 체중은 첫 방문 시 신발을 착용하지 않고 재킷, 스웨터 또는 스웨트셔츠 및 무거운 주머니 품목과 같은 모든 겉옷을 벗은 상태에서 측정됩니다. 스크리닝 시 임상적으로 유의미한 소견은 병력으로 보고되고 스크리닝 방문 후 부작용으로 보고됩니다.
- 바이탈 사인: 바이탈 사인 측정은 모든 연구 방문 시 기록되며 환자가 5분 이상 조용히 앉아 있을 때 체온, 호흡, 혈압 및 심박수를 포함합니다.
- 영양 평가: 기본 단백질 섭취량은 3일간의 사진 음식 기록에서 계산되며 BH4 로딩을 시작하기 전 3-5시간 금식 후 기본 혈액 Phe 수치가 설정됩니다. 전체 테스트 기간 동안 환자는 식이 제한이 없지만 연구 내내 안정적인 식단을 유지하도록 요청받습니다. 환자는 합성 및 저단백질 함유 식품을 포함하여 섭취한 모든 식품 및 음료의 기록을 포함하는 매주 3일 동안 일기 및 사진 식품 기록을 보관해야 합니다. 식이 기록은 단일 자격을 갖춘 대사 영양사가 검토하고 칼로리 섭취량, 천연 단백질 섭취량, 합성 단백질 섭취량 및 총 Phe 섭취량을 모니터링합니다.
실험실 평가: 모든 일상적인 임상 실험실 평가는 중앙 실험실에서 수행됩니다. 실험실 평가에는 다음이 포함됩니다.
- 혈청 영양 바이오마커 : 총단백질, 알부민, 총콜레스테롤, 총트리글리세라이드, LDL(저밀도지단백콜레스테롤), HDL(고밀도지단백콜레스테롤), 철분, 페리틴
- 혈중 페닐알라닌 및 티로신 : BH4 부하 테스트 전과 kuvan 20mg/kg/day 투여 후 1일, 7일, 14일 및 28일에 혈중 페닐알라닌 및 티로신 수치를 측정합니다.
- 모든 환자에서 PAH 유전자 평가
- 소변 pterin 및 DHPR 효소 활성 분석 - BH4의 합성 및 재활용에 결함이 있는 환자는 소변 pterin 및 적혈구의 dihydropteridine reductase 활성 분석에서 제외됩니다. pTerins(neopterin 및 biopterin) 대사는 각 방문에서 분석됩니다.
- 연구 약물 분배 - 피험자는 28일 동안 매일 1회 경구 투여되는 20 mg/kg Kuvan을 받게 됩니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 4단계
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준
- 피험자는 >360 umol/L의 기준 혈액 Phe 수준으로 정의되는 PAH 결핍 PKU 진단이 확인되었습니다.
- 피험자 및/또는 부모 또는 보호자는 서면 동의서를 이해하고 제공할 수 있어야 합니다.
- PAH 결핍 PKU 신생아의 경우, 출생 후 24시간 BH4 부하 검사를 통해 비 BH4 응답자로 식별되어야 합니다.
- PAH 결핍 PKU 고령 소아 및 성인 환자의 경우, 24시간 BH4 부하 테스트를 통해 비 BH4 응답자로 식별되어야 하며 현재 Phe 제한 식이 조절만 사용해야 합니다.
제외 기준
- 연구 참여에 대해 신뢰할 수 없거나 사용할 수 없다고 인식되거나 18세 미만인 경우 조사자가 신뢰할 수 없거나 사용할 수 없다고 인식한 부모 또는 법적 보호자가 있는 경우
- 스크리닝 30일 이내에 Kuvan 이외의 임의의 시험용 제제를 사용했거나 모든 예정된 연구 평가를 완료하기 전에 임의의 시험용 제제 또는 시험용 백신이 필요함
- 임신 또는 수유 중이거나 임신을 고려 중인 분
- 연구 참여 또는 안전을 방해하는 동시 질병 또는 상태(예: 발작 장애, 천식 또는 경구 또는 비경구 코르티코스테로이드 투여가 필요한 기타 상태, 인슐린 의존 당뇨병 또는 장기 이식 수용자)
- 현재 의학적 관리를 받고 있지 않은 심각한 신경정신병(예: 주요 우울증)
- 엽산 합성을 억제하는 것으로 알려진 약물(예: 메토트렉세이트)과의 필수 병용 치료
- 원발성 BH4 결핍의 임상 진단
- 환자 자신 또는 보호자가 정보에 입각한 동의서에 서명하거나 연구 요건을 준수할 수 없거나 원하지 않는 경우
- 다른 임상 시험에 참석하는 환자는 포함되어서는 안 됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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기준선에서 혈중 Phe 수치의 변화
기간: 7일, 14일, 28일
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7일, 14일 및 28일에 기준선에서 혈중 Phe 수치의 변화
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7일, 14일, 28일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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Phe 레벨 감소 >= 30%
기간: 7일, 14일, 28일
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혈중 Phe 수치가 30% 이상 감소한 연구 환자의 비율
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7일, 14일, 28일
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>=50%에 대한 기준선으로부터의 Phe 허용 오차 증가
기간: 7일, 14일, 28일
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Phe 내성이 기준선에서 >=50% 증가한 연구 환자의 백분율
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7일, 14일, 28일
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PAH 유전자 돌연변이 및 Phe 수준
기간: 7일, 14일, 28일
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PAH 유전자 돌연변이와 혈중 Phe 수치 감소의 상관 관계
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7일, 14일, 28일
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (예상)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- Version 1.0, 2018/03/21
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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