Responzivita na BH4 u pacientů s PKU s deficitem PAH

Cíle

1. Změny hladiny Phe v krvi oproti výchozí hodnotě 7., 14. a 28. den
2. Procento pacientů ve studii, jejichž hladina Phe v krvi klesla o >= 30 %
3. Procento pacientů ve studii, u kterých se tolerance Phe zvýšila oproti výchozí hodnotě o >=50 %
4. Korelace mezi mutací genu PAH a snížením hladiny Phe v krvi

Návrh studie a metodika Do této studie budou zařazeni pacienti s PKU s deficitem PAH, kterým se nepodařilo dosáhnout 30% snížení Phe v krvi během 24hodinového zátěžového testu BH4. Před zahájením studie bude vypočítán výchozí příjem bílkovin a budou stanoveny výchozí hladiny fenylalaninu v krvi. Po celou dobu testování nebudou mít pacienti žádná dietní omezení. Phe v krvi bude měřeno 1., 7., 14. a 28. den po perorálním podání 20 mg/kg KUVANu u 40 pacientů, jejichž počáteční výsledky Phe v plazmě byly ≥360 umol/l. V této studii bude účinnost BH4 hodnocena po 7, 14 a 28 dnech, aby se určilo, zda pacient reaguje na BH4. Celková doba účasti pacientů ve studii bude až 3 měsíce (1 měsíc hodnocení účinnosti BH4 a až 8 týdnů screeningu).

• Hodnocení zdravotního stavu: Při všech studijních návštěvách bude provedeno kompletní fyzické vyšetření. Fyzikální vyšetření bude zahrnovat vzhled, oči, uši, nos, hlavu, hrdlo, krk, hrudník, plíce, srdce, břicho, končetiny, kůži a muskuloskeletální systém. Váha bude změřena při první návštěvě, bez bot a po odstranění veškerého svrchního oblečení, jako jsou bundy, svetry nebo mikiny a těžké kapesní věci. Klinicky významné nálezy při screeningu budou hlášeny jako anamnéza a jako nežádoucí příhoda po screeningové návštěvě.
• Vitální funkce: Měření vitálních funkcí bude zaznamenáno při všech studijních návštěvách a bude zahrnovat tělesnou teplotu, dýchání, krevní tlak a srdeční frekvenci poté, co pacient alespoň 5 minut tiše seděl.
• Posouzení výživy: Výchozí příjem bílkovin bude vypočítán z 3denních fotografických záznamů o jídle a výchozí hladina Phe v krvi bude stanovena po 3-5 hodinách hladovění před zahájením zátěže BH4. Během celého testovacího období nebudou mít pacienti žádná dietní omezení, ale budou požádáni, aby po celou dobu studie drželi stabilní dietu. Od pacientů se bude vyžadovat, aby si tři dny v týdnu vedli deník a fotografické záznamy o jídle, které obsahují záznamy o všech požitých potravinách a nápojích, včetně syntetických potravin a potravin s nízkým obsahem bílkovin. Dietní záznamy budou přezkoumány jediným kvalifikovaným metabolickým dietologem a sledovány na příjem kalorií, přirozený příjem bílkovin, syntetický příjem bílkovin a celkový příjem Phe.

• Laboratorní hodnocení: Všechna rutinní klinická laboratorní hodnocení budou prováděna centrální laboratoří. Laboratorní hodnocení bude zahrnovat:

  • Sérové ​​nutriční biomarkery: celkový protein, albumin, celkový cholesterol, celkové triglyceridy, LDL (cholesterol v lipoproteinech s nízkou hustotou), HDL (cholesterol s lipoproteiny s vysokou hustotou), železo, feritin
  • Krevní fenylalanin a tyrosin: Hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi budou měřeny před zátěžovým testem BH4 a 1., 7., 14. a 28. den po kuvanu 20 mg/kg/den.
  • Hodnocení genu PAH u všech pacientů
  • Analýza aktivity enzymu pTerin v moči a DHPR - Pacienti s poruchou syntézy a recyklace BH4 budou vyloučeni analýzou močových pterinů a aktivity dihydropteridin reduktázy v erytrocytech. Metabolismus pTerinů (neopterin a biopterin) bude analyzován při každé návštěvě.
• Dávkování studovaného léku - Subjektům bude podáváno 20 mg/kg Kuvanu perorálně jednou denně po dobu 28 dnů.