Réactivité de BH4 chez les patients atteints de PCU avec déficit en PAH
Évaluer la réactivité de la BH4 chez les patients atteints de PCU avec déficit en HAP qui n'ont pas réussi à obtenir une réduction de 30 % de la Phe sanguine dans les 24 heures du test de charge de la BH4 en prolongeant la période du test de réponse à la BH4 : une étude pilote à Taïwan
La plupart des formes de phénylcétonurie et d'hyperphénylalanémie sont causées par des mutations du gène PAH (phénylalanine hydroxylase) qui est responsable de la conversion de Phe en tyrosine, en présence de l'oxygène moléculaire et du cofacteur tétrahydrobioptérine (BH4). Pour prévenir le retard mental dû à l'accumulation de métabolites neurotoxiques de Phe, les patients atteints de PCU sévère doivent être traités avec un régime pauvre en Phe dès le début de leur vie [1]. Bien que le contrôle d'un régime alimentaire restreint en Phe soit essentiel pour éviter les troubles neurologiques, l'observance à vie de ce contrôle alimentaire n'est pas maintenue de manière optimale, en particulier à l'âge adulte et à l'adolescence [2]. Le non-respect du contrôle alimentaire après un traitement réussi dans la petite enfance peut contribuer à une baisse du quotient intellectuel (QI), des troubles émotionnels et comportementaux, y compris des troubles du déficit de l'attention, la dépression, l'anxiété et l'agoraphobie.
Ces dernières années, une autre approche thérapeutique pour gérer la PCU consiste à compléter une forme synthétique de BH4 avec un contrôle de l'alimentation. Kure et al. et plusieurs autres équipes de recherche avaient indiqué que le traitement par BH4 pourrait abaisser le niveau de Phe dans un sous-ensemble de patients atteints de PCU [3-7]. BH4 agit comme un chaperon pharmacologique pour stabiliser les enzymes mutantes avec un assemblage tétramère perturbé et une sensibilité accrue au clivage et à l'agrégation protéolytiques. La thérapie de supplémentation en BH4 (Kuvan) peut être utilisée pour assouplir ou même remplacer le traitement diététique onéreux des patients atteints de PCU. L'identification correcte et efficace des patients répondant au BH4 est importante, à la fois pour améliorer l'évaluation rapide, ainsi que pour éviter de fausses attentes et des coûts inutiles. Malheureusement, il n'existe toujours pas de norme d'or sur la manière d'évaluer le plus efficacement possible la réactivité du BH4.
À Taïwan, la charge de BH4 à haute dose [20 mg/kg] est le test standard pour identifier les patients responsables du traitement par BH4, pour les patients atteints de PCU avec déficit en PAH et présentant une diminution de plus de 30 % du taux de Phe dans les 24 heures suivant la provocation par BH4 étaient BH4- patients répondeurs et éligibles à la couverture par l'assurance maladie nationale du traitement continu par BH4. Dans les études cliniques, les taux sanguins de Phe chez les patients qui répondent au BH4 diminuent généralement dans les 24 heures après une administration unique de Kuvan, bien que l'effet maximal sur les taux sanguins de Phe puisse prendre jusqu'à un mois. Un essai ouvert de phase IV a montré que 64 % des patients ont répondu à Kuvan dans les 7 jours, tandis que 10 % ont répondu entre 8 et 28 jours. Au meilleur de notre connaissance, il n'y a aucune étude précédente qui a évalué plus de 7 jours de test de réponse BH4 dans les pays asiatiques, et dans le but d'aider les patients atteints de PCU avec un déficit en HAP à obtenir un contrôle optimal de la Phe et des résultats neurocognitifs, il est certainement utile de prolonger la période de Test de réponse BH4 pour identifier davantage de patients pouvant bénéficier du traitement Kuvan.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Objectifs
- Changements du taux sanguin de Phe par rapport à la ligne de base aux 7e, 14e et 28e jours
- Pourcentage des patients de l'étude dont le taux sanguin de Phe diminue >= 30 %
- Pourcentage de patients de l'étude dont la tolérance à la Phe augmente depuis >= 50 % par rapport au départ
- Corrélation entre la mutation du gène PAH et la réduction du taux sanguin de Phe
Conception et méthodologie de l'étude Les patients atteints de PCU avec un déficit en PAH qui n'ont pas réussi à obtenir une réduction de 30 % de la Phe dans le sang au cours du test de charge de BH4 sur 24 heures seront inclus dans cette étude. L'apport protéique de base sera calculé et les taux sanguins de base de phénylalanine seront établis avant le début de l'essai. Pendant toute la période de test, les patients n'auront aucune restriction alimentaire. La Phe sanguine sera mesurée les jours 1, 7, 14 et 28 après l'administration orale de 20 mg/kg de KUVAN chez 40 patients dont les résultats plasmatiques initiaux de Phe étaient ≥ 360 umol/L. Dans cette étude, l'efficacité de la BH4 sera évaluée sur 7, 14 et 28 jours pour déterminer si un patient répond à la BH4. La durée totale de participation des patients à l'étude pourra aller jusqu'à 3 mois (1 mois d'évaluation de l'efficacité du BH4 et jusqu'à 8 semaines de dépistage).
- Évaluations de l'état de santé：Un examen physique complet sera effectué lors de toutes les visites d'étude. L'examen physique comprendra l'apparence, les yeux, les oreilles, le nez, la tête, la gorge, le cou, la poitrine, les poumons, le cœur, l'abdomen, les extrémités, la peau et le système musculo-squelettique. Le poids sera mesuré lors de la première visite, sans chaussures et après avoir retiré tous les vêtements d'extérieur tels que les vestes, les chandails ou les pulls molletonnés et les articles de poche lourds. Les résultats cliniquement significatifs lors du dépistage seront signalés comme antécédents médicaux et comme événement indésirable après la visite de dépistage.
- Signe vital : la mesure des signes vitaux sera enregistrée lors de toutes les visites d'étude et inclura la température corporelle, la respiration, la pression artérielle et la fréquence cardiaque après que les patients se soient assis tranquillement pendant au moins 5 minutes.
- Évaluation nutritionnelle : l'apport protéique de base sera calculé à partir de registres alimentaires photographiques de 3 jours, et le taux sanguin de Phe de base sera établi après un jeûne de 3 à 5 heures avant le début du chargement de BH4. Pendant toute la période de test, les patients n'auront aucune restriction alimentaire, mais il leur sera demandé de maintenir un régime alimentaire stable tout au long de l'étude. Les patients devront tenir un journal et des dossiers alimentaires photographiques pendant trois jours de chaque semaine contenant un enregistrement de tous les aliments et boissons ingérés, y compris les aliments synthétiques et à faible teneur en protéines. Les dossiers alimentaires seront examinés par un seul diététicien métabolique qualifié et surveillés pour l'apport calorique, l'apport en protéines naturelles, l'apport en protéines synthétiques et l'apport total en Phe.
Évaluations de laboratoire：Toutes les évaluations de laboratoire clinique de routine seront effectuées par le laboratoire central. Les évaluations de laboratoire comprendront :
- Biomarqueurs nutritionnels sériques : protéines totales, albumine, cholestérol total, triglycérides totaux, LDL (cholestérol à lipoprotéines de basse densité), HDL (cholestérol à lipoprotéines de haute densité), Fer, Ferritine
- Phénylalanine et tyrosine sanguines : les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine seront mesurés avant le test de charge BH4, et les jours 1, 7, 14 et 28 après kuvan 20 mg/kg/jour.
- Évaluation du gène PAH chez tous les patients
- Analyse de l'activité enzymatique de la pTerine urinaire et de la DHPR - Les patients présentant un défaut de synthèse et de recyclage de BH4 seront exclus par l'analyse de l'activité des ptérines urinaires et de la dihydroptéridine réductase dans les érythrocytes. Le métabolisme des pTerines (néoptérine et bioptérine) sera analysé à chaque visite.
- Distribution du médicament à l'étude - Les sujets recevront 20 mg/kg de Kuvan administré par voie orale une fois par jour pendant 28 jours.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 4
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration
- - Les sujets ont un diagnostic confirmé de déficit en PAH PCU, défini comme des taux sanguins de base de Phe> 360 umol / L
- Le sujet et/ou le parent ou le tuteur doit être capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit
- Pour les nouveau-nés PCU avec déficit en PAH, ils doivent être identifiés comme non-répondeurs BH4 par un test de charge BH4 de 24 heures après la naissance
- Pour les patients pédiatriques et adultes âgés atteints de PCU avec déficience en HAP, ils doivent être identifiés comme non-répondeurs à la BH4 par un test de charge de BH4 sur 24 heures et doivent actuellement utiliser uniquement un contrôle de régime restreint en Phe
Critère d'exclusion
- Perçu comme non fiable ou indisponible pour participer à l'étude ou, s'il est âgé de moins de 18 ans, avait des parents ou des tuteurs légaux que l'investigateur percevait comme non fiables ou indisponibles
- A utilisé tout agent expérimental autre que Kuvan dans les 30 jours suivant le dépistage, ou a eu besoin d'un agent expérimental ou d'un vaccin expérimental avant l'achèvement de toutes les évaluations d'étude prévues
- Enceinte ou allaitante, ou envisageant une grossesse
- Maladie ou affection concomitante qui interférerait avec la participation à l'étude ou la sécurité (p. ex., trouble convulsif, asthme ou autre affection nécessitant l'administration de corticostéroïdes oraux ou parentéraux, diabète insulino-dépendant ou receveur d'une greffe d'organe)
- Maladie neuropsychiatrique grave (p. ex., dépression majeure) actuellement non prise en charge par un médecin
- Traitement concomitant requis avec tout médicament connu pour inhiber la synthèse des folates (par exemple, le méthotrexate)
- Diagnostic clinique du déficit primaire en BH4
- Les patients eux-mêmes ou leurs soignants sont incapables ou refusent de signer un consentement éclairé ou de se conformer aux exigences de l'étude
- Les patients participant à d'autres essais cliniques ne doivent pas être inclus
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Changements du taux sanguin de Phe par rapport à la ligne de base
Délai: 7e, 14e et 28e jour
|
Changements du taux sanguin de Phe par rapport à la ligne de base aux 7e, 14e et 28e jours
|
7e, 14e et 28e jour
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Le niveau de Phe diminue pour >= 30 %
Délai: 7e, 14e et 28e jour
|
Pourcentage des patients de l'étude dont le taux sanguin de Phe diminue >= 30 %
|
7e, 14e et 28e jour
|
|
Augmentation de la tolérance à la Phe par rapport à la ligne de base pour >= 50 %
Délai: 7e, 14e et 28e jour
|
Pourcentage de patients de l'étude dont la tolérance à la Phe augmente depuis >= 50 % par rapport au départ
|
7e, 14e et 28e jour
|
|
Mutation du gène PAH et taux de Phe
Délai: 7e, 14e et 28e jour
|
Corrélation entre la mutation du gène PAH et la réduction du taux sanguin de Phe
|
7e, 14e et 28e jour
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Anticipé)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- Version 1.0, 2018/03/21
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .