Reaktywność BH4 u pacjentów z PKU z niedoborem PAH

Cele

1. Zmiany poziomu Phe we krwi od wartości wyjściowej w 7., 14. i 28. dniu
2. Odsetek badanych pacjentów, u których poziom Phe we krwi obniżył się o >= 30%
3. Odsetek pacjentów biorących udział w badaniu, u których tolerancja Phe wzrosła od wartości początkowej o >=50%
4. Korelacja między mutacją genu PAH a obniżeniem poziomu Phe we krwi

Projekt i metodologia badania Pacjenci z PKU z niedoborem PAH, u których nie udało się osiągnąć 30% redukcji Phe we krwi w ciągu 24-godzinnego testu obciążenia BH4, zostaną włączeni do tego badania. Wyjściowe spożycie białka zostanie obliczone, a wyjściowe poziomy fenyloalaniny we krwi zostaną ustalone przed rozpoczęciem badania. Przez cały okres badania pacjenci nie będą mieli żadnych ograniczeń dietetycznych. Phe krwi będzie mierzone w dniu 1, 7, 14 i 28 po doustnym podaniu 20 mg/kg KUVAN u 40 pacjentów, u których początkowe wyniki Phe w osoczu wyniosły ≥360 umol/l. W tym badaniu skuteczność BH4 będzie oceniana po 7, 14 i 28 dniach w celu określenia, czy pacjent reaguje na BH4. Całkowity czas udziału pacjentów w badaniu wyniesie do 3 miesięcy (1 miesiąc oceny skuteczności BH4 i do 8 tygodni badań przesiewowych).

• Ocena stanu zdrowia: Podczas wszystkich wizyt studyjnych przeprowadzane będzie pełne badanie fizykalne. Badanie przedmiotowe obejmuje wygląd, oczy, uszy, nos, głowę, gardło, szyję, klatkę piersiową, płuca, serce, brzuch, kończyny, skórę i układ mięśniowo-szkieletowy. Waga zostanie zmierzona podczas pierwszej wizyty, bez butów i po zdjęciu całej odzieży wierzchniej, takiej jak kurtki, swetry lub bluzy i ciężkie przedmioty kieszonkowe. Klinicznie istotne odkrycia podczas badania przesiewowego zostaną zgłoszone jako historia medyczna i jako zdarzenie niepożądane po wizycie przesiewowej.
• Parametry życiowe: Pomiary parametrów życiowych będą rejestrowane podczas wszystkich wizyt badawczych i będą obejmować temperaturę ciała, oddech, ciśnienie krwi i tętno po tym, jak pacjenci siedzą spokojnie przez co najmniej 5 minut.
• Ocena odżywienia: Wyjściowe spożycie białka zostanie obliczone na podstawie 3-dniowych fotograficznych zapisów żywności, a wyjściowy poziom Phe we krwi zostanie ustalony po 3-5 godzinach postu przed rozpoczęciem ładowania BH4. Podczas całego okresu testowego pacjenci nie będą mieli żadnych ograniczeń dietetycznych, ale zostaną poproszeni o utrzymanie stabilnej diety przez cały okres badania. Pacjenci będą zobowiązani do prowadzenia dziennika i dokumentacji fotograficznej żywności przez trzy dni każdego tygodnia, zawierającej zapis wszystkich spożytych pokarmów i napojów, w tym żywności syntetycznej i żywności o niskiej zawartości białka. Zapisy dietetyczne będą przeglądane przez jednego wykwalifikowanego dietetyka metabolicznego i monitorowane pod kątem spożycia kalorii, naturalnego spożycia białka, spożycia syntetycznego białka i całkowitego spożycia Phe.

• Oceny laboratoryjne: Wszystkie rutynowe kliniczne oceny laboratoryjne będą przeprowadzane przez laboratorium centralne. Oceny laboratoryjne będą obejmowały:

  • Biomarkery odżywcze surowicy: białko całkowite, albumina, cholesterol całkowity, triglicerydy całkowite, LDL (cholesterol lipoproteinowy o małej gęstości), HDL (cholesterol lipoproteinowy dużej gęstości), żelazo, ferrytyna
  • Fenyloalanina i tyrozyna we krwi: Poziomy fenyloalaniny i tyrozyny we krwi będą mierzone przed testem obciążenia BH4 oraz w dniu 1, 7, 14 i 28 po dawce kuvan 20 mg/kg/dzień.
  • Ocena genu PAH u wszystkich pacjentów
  • Analiza aktywności enzymatycznej pteryny i DHPR w moczu - Pacjenci z defektem syntezy i recyklingu BH4 zostaną wykluczeni przez analizę aktywności pteryny i reduktazy dihydropterydyny w erytrocytach w moczu. Metabolizm pTeryn (neopteryny i biopteryny) będzie analizowany podczas każdej wizyty.
• Wydawanie badanego leku — pacjenci będą otrzymywać doustnie 20 mg/kg Kuvanu raz dziennie przez 28 dni.