BH4 Respons hos PAH-mangel PKU-pasienter
Evaluering av BH4-respons hos PAH-mangel PKU-pasienter som ikke klarte å oppnå 30 % Phe-reduksjon i blodet innen 24-timers BH4-belastningstest ved å forlenge perioden med BH4-responstest: En pilotstudie i Taiwan
De fleste former for fenylketonuri og hyperfenylalanemi er forårsaket av mutasjoner i PAH-genet (fenylalaninhydroksylase) som er ansvarlig for omdannelsen av Phe til tyrosin, i nærvær av det molekylære oksygenet og kofaktoren tetrahydrobiopterin (BH4). For å forhindre mental retardasjon på grunn av oppbygging av nevrotoksiske metabolitter av Phe, må pasienter med alvorlig PKU behandles med en lav-Phe diett som starter tidlig i livet [1]. Selv om Phe-begrenset diettkontroll er avgjørende for å unngå nevrologisk svekkelse, opprettholdes ikke den livslange etterlevelsen av denne diettkontrollen optimalt, spesielt i voksen alder og ungdomsår [2]. Manglende overholdelse av kostholdskontroll etter vellykket behandling i tidlig barndom kan bidra til lavere intelligenskvotient (IQ), emosjonelle og atferdsforstyrrelser, inkludert oppmerksomhetsforstyrrelser, depresjon, angst og agorafobi.
De siste årene har en annen terapeutisk tilnærming for å håndtere PKU vært å supplere en syntetisk form av BH4 sammen med diettkontroll. Kure et al. og flere andre forskerteam hadde indikert at behandling med BH4 kan senke Phe-nivået hos en undergruppe av PKU-pasienter [3-7]. BH4 fungerer som en farmakologisk chaperon for å stabilisere mutante enzymer med forstyrret tetramersammenstilling og økt følsomhet for proteolytisk spaltning og aggregering. BH4-supplementeringsterapien (Kuvan) kan brukes til å løsne eller til og med erstatte tyngende kostholdsbehandling av PKU-pasienter. Riktig og effektiv identifisering av BH4-responsive pasienter er viktig, både for å forbedre den raske vurderingen, samt for å unngå falske forventninger og unødvendige kostnader. Dessverre er det fortsatt ingen gylden standard for hvordan man kan vurdere BH4-responsen mest effektivt.
I Taiwan er høydose BH4 [20mg/kg]-belastning standardtesten for å identifisere pasienter som er ansvarlige for BH4-behandling, for PAH-mangel PKU-pasienter med mer enn 30 % reduksjon i Phe-nivå innen 24 timer etter BH4-utfordring var BH4- responsive pasienter og kvalifisert for nasjonal helseforsikringsdekning av kontinuerlig BH4-behandling. I kliniske studier reduseres Phe-nivåene i blodet hos pasienter som er BH4-responsive vanligvis innen 24 timer etter en enkelt administrering av Kuvan, selv om maksimal effekt på Phe-nivåene i blodet kan ta opptil en måned. En åpen fase IV-studie viste at av 64 % av pasientene responderte på Kuvan innen 7 dager, mens 10 % svarte mellom 8-28 dager. Så vidt vi vet, er det ingen tidligere studie som evaluerte lengre enn 7 dagers BH4-responstest i asiatiske land, og for å hjelpe PKU-pasienter med PAH-mangel med å oppnå optimal Phe-kontroll og nevrokognitive utfall, er det definitivt verdig å forlenge perioden med BH4-responstest for å identifisere flere pasienter som kan ha nytte av Kuvan-behandling.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Mål
- Endringer i Phe-nivået i blodet fra baseline på 7., 14. og 28. dag
- Prosentandel av studiepasientene hvis Phe-nivå i blodet synker med >= 30 %
- Prosentandel av studiepasientene hvis Phe-toleranse øker fra baseline med >=50 %
- Korrelasjon mellom PAH-genmutasjon og reduksjon av Phe-nivå i blodet
Studiedesign og metodikk Pasientene med PAH-mangel PKU som ikke klarte å oppnå 30 % Phe-reduksjon i blodet innen 24-timers BH4-belastningstest, vil bli registrert i denne studien. Baseline proteininntak vil bli beregnet og baseline fenylalaninnivåer i blodet vil bli etablert før forsøket starter. I løpet av hele testperioden vil pasientene ikke ha kostholdsbegrensninger. Phe i blodet vil bli målt på dag 1, 7, 14 og 28 dager etter oral administrering av 20 mg/kg KUVAN hos 40 pasienter hvis initiale plasma Phe-resultater var ≥360 umol/L. I denne studien vil effekten av BH4 bli evaluert etter 7, 14 og 28 dager for å avgjøre om en pasient er BH4-responsiv. Den totale varigheten av pasientdeltagelse i studien vil være opptil 3 måneder (1 måned med BH4-effektivitetsevaluering og opptil 8 ukers screening).
- Helsestatusvurderinger: En fullstendig fysisk undersøkelse vil bli utført ved alle studiebesøk. Den fysiske undersøkelsen vil omfatte utseende, øyne, ører, nese, hode, svelg, nakke, bryst, lunger, hjerte, mage, ekstremiteter, hud og muskel- og skjelettsystem. Vekten vil bli målt ved første besøk, uten sko og fjernet alt yttertøy som jakker, gensere eller gensere og tunge lommeartikler. Klinisk signifikante funn ved screening vil bli rapportert som sykehistorie og som bivirkning etter screeningbesøket.
- Vitale tegn: Måling av vitale tegn vil bli registrert ved alle studiebesøk og vil inkludere kroppstemperatur, respirasjon, blodtrykk og hjertefrekvens etter at pasienten har sittet stille i minst 5 minutter.
- Ernæringsvurdering: Baseline proteininntak vil bli beregnet fra 3-dagers fotografiske matregistreringer, og baseline Phe-nivå i blodet vil bli etablert etter 3-5 timers faste før start av BH4-lasting. I løpet av hele testperioden vil pasientene ikke ha kostholdsbegrensninger, men vil bli bedt om å holde et stabilt kosthold gjennom hele studien. Pasienter vil bli pålagt å føre en dagbok og fotografiske matjournaler i tre dager hver uke, som inneholder en oversikt over all mat og drikke som er inntatt, inkludert syntetisk mat og mat som inneholder lite protein. Kostholdsjournaler vil bli gjennomgått av en enkelt kvalifisert metabolsk kostholdsekspert og overvåket for kaloriinntak, naturlig proteininntak, syntetisk proteininntak og totalt Phe-inntak.
Laboratorievurderinger: Alle rutinemessige kliniske laboratorievurderinger vil bli utført av sentrallaboratorium. Laboratorieevalueringene vil omfatte:
- Serum ernæringsbiomarkører: totalprotein, albumin, totalkolesterol, totalt triglyserid, LDL (lavdensitetslipoproteinkolesterol), HDL (high-density lipoproteinkolesterol), jern, ferritin
- Fenylalanin og tyrosin i blod: Blodnivået av fenylalanin og tyrosin vil bli målt før BH4 belastningstest, og på dag 1, 7, 14 og 28 dager etter kuvan 20 mg/kg/dag.
- PAH-genevaluering hos alle pasienter
- Urin pTerin og DHPR enzymaktivitetsanalyse - Pasienter med defekt i syntese og resirkulering av BH4 vil bli ekskludert ved analyse av urinpteriner og dihydropteridinreduktaseaktivitet i erytrocytter. pTerins (neopterin og biopterin) metabolisme vil bli analysert ved hvert besøk.
- Dispensere studiemedisin - Forsøkspersonene vil få 20 mg/kg Kuvan administrert oralt én gang daglig i 28 dager.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 4
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier
- Pasienter har en bekreftet diagnose av PAH-mangel PKU, definert som baseline Phe-nivåer i blodet på >360 umol/L
- Subjektet og/eller foreldre eller foresatte må være i stand til å forstå og gi skriftlig informert samtykke
- For nyfødte med PAH-mangel PKU bør de identifiseres som ikke-BH4-responderer ved 24-timers BH4-belastningstest etter fødselen
- For PAH-mangel PKU eldre pediatriske og voksne pasienter, bør de identifiseres som ikke-BH4-responderer ved 24-timers BH4-belastningstest og bruker for tiden Phe-begrenset diettkontroll alene
Eksklusjonskriterier
- Oppfattet som upålitelig eller utilgjengelig for studiedeltakelse eller, hvis under 18 år, hadde foreldre eller foresatte som etterforskeren oppfattet som upålitelige eller utilgjengelige
- Brukte andre undersøkelsesmidler enn Kuvan innen 30 dager etter screening, eller krevde et undersøkelsesmiddel eller undersøkelsesvaksine før fullføring av alle planlagte studievurderinger
- Gravid eller ammende, eller vurderer graviditet
- Samtidig sykdom eller tilstand som ville forstyrre studiedeltakelse eller sikkerhet (f.eks. anfallsforstyrrelse, astma eller annen tilstand som krever oral eller parenteral kortikosteroidadministrasjon, insulinavhengig diabetes eller organtransplantasjonsmottaker)
- Alvorlig nevropsykiatrisk sykdom (f.eks. alvorlig depresjon) som for øyeblikket ikke er under medisinsk behandling
- Krever samtidig behandling med alle legemidler som er kjent for å hemme folatsyntese (f.eks. metotreksat)
- Klinisk diagnose av primær BH4-mangel
- Pasienter selv eller hans/hennes omsorgspersoner er ikke i stand til eller villige til å signere informert samtykke eller å overholde kravene i studien
- Pasienter som deltar i andre kliniske studier bør ikke inkluderes
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endringer i Phe-nivået i blodet fra baseline
Tidsramme: 7., 14. og 28. dag
|
Endringer i Phe-nivået i blodet fra baseline på 7., 14. og 28. dag
|
7., 14. og 28. dag
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Phe-nivået synker for >= 30 %
Tidsramme: 7., 14. og 28. dag
|
Prosentandel av studiepasientene hvis Phe-nivå i blodet synker med >= 30 %
|
7., 14. og 28. dag
|
|
Phe-toleranseøkning fra baseline for >=50 %
Tidsramme: 7., 14. og 28. dag
|
Prosentandel av studiepasientene hvis Phe-toleranse øker fra baseline med >=50 %
|
7., 14. og 28. dag
|
|
PAH-genmutasjon og Phe-nivå
Tidsramme: 7., 14. og 28. dag
|
Korrelasjon mellom PAH-genmutasjon og reduksjon av Phe-nivå i blodet
|
7., 14. og 28. dag
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Forventet)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- Version 1.0, 2018/03/21
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .