PAH 缺乏症 PKU 患者的 BH4 反应

目标

1. 第 7、14、28 天血 Phe 水平相对于基线的变化
2. 血液 Phe 水平下降 >= 30% 的研究患者百分比
3. Phe 耐受性从基线增加 >=50% 的研究患者百分比
4. PAH基因突变与血Phe水平降低的相关性

研究设计和方法 未能在 24 小时 BH4 负荷试验中实现 30% 血液 Phe 减少的 PAH 缺乏症 PKU 患者将被纳入本研究。 在开始试验之前，将计算基线蛋白质摄入量并确定基线血液苯丙氨酸水平。 在整个测试期间，患者将没有饮食限制。 40例初始血浆Phe结果≥360 umol/L的患者在口服20 mg/kg KUVAN后第1、7、14和28天测定血Phe。 在这项研究中，将在第 7、14 和 28 天评估 BH4 的疗效，以确定患者是否对 BH4 有反应。 患者参与研究的总持续时间将长达 3 个月（1 个月的 BH4 疗效评估和长达 8 周的筛选）。

• 健康状况评估：将在所有研究访问中进行完整的身体检查。 身体检查将包括外观、眼睛、耳朵、鼻子、头部、喉咙、颈部、胸部、肺部、心脏、腹部、四肢、皮肤和肌肉骨骼系统。 首次就诊时将测量体重，脱鞋并脱下所有外衣，如夹克、毛衣或运动衫和沉重的口袋物品。 筛选时的临床显着发现将报告为病史和筛选访视后的不良事件。
• 生命体征：在所有研究访问中记录生命体征测量，包括在患者静坐至少 5 分钟后的体温、呼吸、血压和心率。
• 营养评估：基线蛋白质摄入量将根据 3 天的食物照片记录计算，基线血液 Phe 水平将在开始 BH4 加载前禁食 3-5 小时后确定。 在整个测试期间，患者将没有饮食限制，但会被要求在整个研究过程中保持稳定的饮食。 患者将被要求每周保留三天的日记和照片食物记录，其中包含摄入的所有食物和饮料的记录，包括合成和低蛋白质食物。 饮食记录将由一名合格的代谢营养师审查，并监测卡路里摄入量、天然蛋白质摄入量、合成蛋白质摄入量和总 Phe 摄入量。

• 实验室评估：所有常规临床实验室评估将由中心实验室进行。 实验室评估将包括：

  • 血清营养生物标志物：总蛋白、白蛋白、总胆固醇、总甘油三酯、LDL（低密度脂蛋白胆固醇）、HDL（高密度脂蛋白胆固醇）、铁、铁蛋白
  • 血液苯丙氨酸和酪氨酸：血液苯丙氨酸和酪氨酸水平将在 BH4 负荷测试之前以及 kuvan 20 mg/kg/天后的第 1、7、14 和 28 天进行测量。
  • 所有患者的 PAH 基因评估
  • 尿蝶呤和 DHPR 酶活性分析-通过分析红细胞中的尿蝶呤和二氢蝶啶还原酶活性，排除 BH4 合成和再循环缺陷的患者。 每次就诊时都会分析蝶呤（新蝶呤和生物蝶呤）的代谢。
• 分配研究药物 - 受试者将接受 20 mg/kg Kuvan，每天口服一次，持续 28 天。