ATRC-101:n vaiheen 1b koe aikuisilla, joilla on edennyt kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit

• Vahvistettu diagnoosi:
• Monoterapiaryhmät: Leikkauskelvoton, paikallisesti edennyt tai metastaattinen rintasyöpä, NSCLC, CRC, munasarjasyöpä tai akral-melanooma, joka ei kestä standardihoitoa tai jolle ei ole olemassa standardihoitoa. Osallistujat, joiden katsotaan olevan suvaitsemattomia tai jotka eivät ole oikeutettuja standardihoitoihin, sekä osallistujat, joille on tarjottu standardihoitoa, mutta jotka ovat kieltäytyneet, voivat myös olla kelvollisia.

• Pembrolitsumabiyhdistelmähoitokohortti: Leikkauskyvytön, paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC, CRC (vain MSI-H tai dMMR), melanooma (lukuun ottamatta uveaalista melanoomaa), HCC, HNSCC, ESCC, UC tai TNBC aiemman tai jatkuvan antilääkityksen kanssa -PD-1- tai anti-PD-L1-hoitoa ja ovat edenneet röntgenkuvassa tai saavuttaneet vakaan sairauden vähintään kahden kuukauden ajan ja jotka hoitavan lääkärinsä arvion mukaan voisivat hyötyä ATRC-101:n ja pembrolitsumabin yhdistelmästä. Anti-PD-1/anti-PD-L1-hoidon tulee olla FDA:n hyväksymä niiden syövän indikaatioon seulonnan aikana. Potilaat, joilla on monoterapiaan kelvollisia kasvaintyyppejä, jotka ovat TMB-H, MSI-H tai dMMR ja joilla on ollut epätyydyttävä vaste anti-PD-1/anti-PD-L1-hoidolle, voivat ilmoittautua pembrolitsumabiyhdistelmään ja lisäaiheisiin, jotka ovat on tunnistettu ATRC-101-kohdepositiiviseksi ja ovat FDA:n hyväksymiä pembrolitsumabille, voidaan lisätä tutkimuksen Medical Monitorin kanssa käydyn keskustelun jälkeen.

  1. Henkilöiden, joilla on BRAF-mutanttimelanooma, on täytynyt saada BRAF-estäjiä yksinään tai yhdessä MEK-estäjän kanssa, jos se on aiheellista.
  2. NSCLC-potilaiden on pitänyt saada platinapohjaista hoitoa, ellei se ole vasta-aiheista
• PLD-yhdistelmähoitokohortti: Leikkaamaton, paikallisesti edennyt tai metastaattinen korkea-asteinen seroottinen munasarja-, munanjohtimen tai primaarinen vatsakalvosyöpä, joka on platinaresistentti, määritellään etenemisenä platinapohjaisen kemoterapian viimeisen annoksen aikana tai 6 kuukauden sisällä sen jälkeen TAI rintasyöpä, joka ei kestä muita tavanomaisia ​​hoitoja.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella paikallisen tutkijan/radiologin arvioimana. RECISTin mukaan leesiot, jotka sijaitsevat sädehoidolla tai muulla paikallisella hoidolla hoidetulla alueella, katsotaan mitattavissa vain, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä paikallisen aluehoidon jälkeen.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Riittävä elinten ja ytimen toiminta (eli ilman kroonista, jatkuvaa kasvutekijää tai verensiirtoa) seulonnassa seuraavien laboratorioparametrien määrittelemänä keskuslaboratoriotulosten perusteella:

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC)

  1. Monoterapia- ja pembrolitsumabiyhdistelmähoidon kohortit: ≥ 1000/µl
  2. PLD-yhdistelmähoidon kohortti: ≥ 1500/µL
• Verihiutalemäärä ≥ 75 000/µL
• Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
• PT/INR, aPTT ≤ 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa vakaata annosta terapeuttista antikoagulanttia
• Albumiini ≥ 3,0 g/dl
• Kreatiniinipuhdistuma tai eGFR ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan arvioituna
• AST/ALT ≤ 2 x ULN. Jos maksametastaaseja on dokumentoitu, ≤ 5X ULN

• Bilirubiini

  1. Monoterapia- ja pembrolitsumabiyhdistelmähoidon kohortit: ≤ 2 x ULN; tai bilirubiini ≤ 3 x ULN, jos syynä on Gilbertin tai Crigler-Najjarin tauti
  2. PLD-yhdistelmähoidon kohortti: ≤ ULN

• Saatavilla edustavat kasvainnäytteet parafiinilohkoissa (suositeltava) tai ≥ 20 värjäytymätöntä objektilasia (sarjaleikkeet) ja niihin liittyvä patologiaraportti, joka on saatu viimeisen systeemisen syöpähoidon jälkeen ja 60 päivän sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimustuotteen annosta (sykli 1 päivä) 1). Jos saatavilla on vähemmän kuin 20 värjäämätöntä objektilasia, on keskusteltava Medical Monitorin kanssa ennen ilmoittautumista. Jos arkistoitua näytettä ei ole saatavilla, osallistujalla on oltava kasvain, josta voidaan tehdä biopsia ilman kohtuutonta riskiä merkittävistä toimenpiteeseen liittyvistä komplikaatioista, ja suostumus kasvaimen biopsiaan. Biopsiaan käytetyt kasvainleesiot eivät saa olla RECIST 1.1 -kohdevaurioina käytettyjä vaurioita, ellei muita biopsiaan soveltuvia vaurioita ole. Jos biopsiaan käytetään RECIST-kohdeleesiota, leesion tulee olla halkaisijaltaan ≥ 2 cm. Hienoneulaiset aspiraatit, solupelletit keuhkopussin effuusioista, askites ja luumetastaasit eivät ole hyväksyttäviä.

  1. Pembrolitsumabi-yhdistelmähoitokohortti: Biopsia, joka on kerätty 60 päivän kuluessa suunnitellusta ensimmäisestä tutkimustuotteen annoksesta osallistujan saaessa anti-PD-1/anti-PD-L1-hoitoa, on hyväksyttävä.
  2. Kohorteilla rikastettuihin laajennuskohorteihin ilmoittautuminen rajoittuu osallistujiin, joilla on esikäsittelyä kasvainbiopsiat, jotka osoittavat ATRC-101-kohteen ilmentymisen keskuslaboratoriossa IHC:n ennalta määrittämän kynnyksen yläpuolella.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja hedelmällisten miesten, joiden kumppanit ovat WOCBP:n, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä (CTFG 2014:n mukaan) ensimmäisestä annoksesta 90 päivään tutkimustuotteen viimeisen annoksen jälkeen.
• Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ja pystyy noudattamaan kaikkia koemenettelyjä

Poissulkemiskriteerit

Henkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tähän kokeeseen:

• Sairaus, joka sopii paikalliseen hoitoon, jota annetaan parantavalla tarkoituksella.

• Pahanlaatuinen sairaus, joka ei ole tässä tutkimuksessa tutkittava pahanlaatuinen syöpä viimeisen viiden vuoden aikana, lukuun ottamatta:

  a. pahanlaatuiset kasvaimet, joita on aiemmin hoidettu parantavalla tarkoituksella ja joiden 5 vuoden käyttöikä on > 90 % (Lääketieteellisen monitorin konsultointi vaaditaan ennen ilmoittautumista).

• Autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa (esim. sairautta modifioivilla aineilla, kortikosteroideilla tai immunosuppressiivisilla lääkkeillä) viimeisen 2 vuoden aikana. Hormonikorvaushoitoa (esim. insuliinia, tyroksiinia ja korvausannoshydrokortisonia) ei pidetä autoimmuunisairauden systeemisenä hoitona.
• Aktiivinen tai aiempi paraneoplastinen keskushermoston (CNS) neurologinen häiriö tai aiempi leptomeningeaalinen sairaus
• Aikaisempi allogeeninen hematopoieettinen tai kiinteä elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen soluhoito (esim. allogeenisen kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) modifioidut T-solut). Allogeeniset luusiirteet eivät ole poissulkevia.
• Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, esim. aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusvalmisteen annosta, epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association ≥ luokka III) tai epästabiili sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä

• PLD-yhdistelmähoitokohortti:

  1. Mikä tahansa dokumentoitu sydämen vajaatoiminta (CHF), rytmihäiriö tai hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 200 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg)
  2. Vasemman kammion ejektiofraktion mittaus kaikukardiografialla tai moniportaisella radionuklidien hankinnalla (MUGA) alle laitoksen normaalin rajan
• Aktiivinen, oireellinen tai hoitamaton keskushermoston etäpesäke; tai keskushermoston etäpesäke, joka vaatii paikallista kohdennettua hoitoa tai kortikosteroidiannosten lisäämistä 2 viikon aikana ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimusvalmisteen annosta. Henkilöt, joilla on hoidettu ja/tai oireeton keskushermostosairaus, voidaan ottaa mukaan, jos ne ovat neurologisesti stabiileja viimeisten 2 viikon aikana (ja lääkärin kanssa kuultuaan), jos keskushermoston ulkopuolella on mitattavissa oleva sairaus (RECIST 1.1) eikä kortikosteroideja tarvita jatkuvasti. taudin hallintaan
• HIV-infektio, johon liittyy AIDSin määrittelevä opportunistinen infektio viimeisten 12 kuukauden aikana tai CD4+ T-solujen määrä <350/µl
• Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HbsAg) -positiivinen TAI hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc tai HBcAb) -positiivinen ja HBV-viruskuorma yli määrityksen alarajan
• Hepatiitti C -vasta-ainepositiivinen HCV-viruskuormalla, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin kvantifioinnin alaraja
• Infektio, joka vaatii suonensisäistä antibakteeri-, virus- tai sienihoitoa 2 viikon sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimusvalmisteen annosta

• Jatkuva ≥ asteen 2 toksisuus, joka johtuu aiemmin annetusta syöpälääkkeestä seuraavin poikkeuksin:

  1. Asteen 2 neuropatia tai hiustenlähtö
  2. Monoterapiaryhmät: Asteen 2 immuunijärjestelmään liittyvä endokrinopatia, joka johtuu tarkistuspisteen estäjästä ja jota hallitaan pelkällä hormonikorvauksella

• Hoito biologisilla aineilla (mukaan lukien monoklonaaliset vasta-aineet ja sytokiinit) 28 päivän kuluessa suunnitellusta ensimmäisestä tutkimustuotteen annoksesta, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia:

  a.Pembrolitsumabiyhdistelmähoitokohortti: -Anti-PD-1/anti-PD-L1-hoito 28 päivän kuluessa suunnitellusta ensimmäisestä tutkimustuotteen annoksesta.

• Sädehoito, kemoterapia tai syövän pienimolekyylinen hoito 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimusvalmisteen annosta. Hoito nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä edellyttää 42 päivän huuhtoutumisaikaa ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimusvalmisteen annosta

• PLD-yhdistelmähoitokohortti:

  1. Aiempi PLD-hoito

  2. Aiempi hoito doksorubisiinilla tai muulla antrasykliinillä kumulatiivisilla annoksilla, jotka ovat suurempia kuin 300 mg/m2.

     1. Antrasykliiniä vastaavat annokset: 1 mg doksorubisiinia = 1,8 mg epirubisiinia = 0,3 mg mitoksantronia = 0,25 mg idarubisiinia

  3. antrasykliinit tai anti-HER2-aineet, jos viimeinen annos annettiin < 1 vuosi ennen ilmoittautumista
  4. Aikaisempi välikarsinasäteilytys > 3500 cGY
• Minkä tahansa tutkimuslääkkeen tai laitteen vastaanotto, jota ei ole muutoin määritelty yllä 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimusvalmisteen annosta
• raskaana oleva tai imettävä; negatiivinen raskaustila WOCBP:ssä on vahvistettava seerumin raskaustestillä seulonnassa

• Aiempi ≥ asteen 3 infuusioon liittyvä reaktio, joka liittyy vasta-aineen antamiseen, tai:

  1. Monoterapiaryhmät: Tunnettu allergia/intoleranssi ATRC-101:lle tai sen apuaineille
  2. Pembrolitsumabiyhdistelmähoitokohortti: Tunnettu allergia/intoleranssi ATRC-101:lle, anti-PD-1:lle tai anti-PD-L1:lle tai niiden apuaineille
  3. PLD-yhdistelmähoitokohortti: Tunnettu allergia/intoleranssi ATRC-101:lle, doksorubisiinille tai ATRC-101:n tai PLD:n apuaineille
• Suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma, joka tapahtuu 28 päivän sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimusvalmisteen annosta. Jos suuri leikkaus tapahtui > 28 päivää ennen sykliä 1-päivä 1, henkilön on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen sykliä 1-päivä 1
• Aikaisempi hoito ATRC-101:llä
• Väliaikainen sairaus, joka on joko henkeä uhkaava tai kliinisesti merkittävä siten, että se saattaa rajoittaa tutkimusvaatimusten noudattamista, tai tutkijan arvion mukaan asettaisi osallistujan osallistumisriskiin, jota ei voida hyväksyä. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä, ovat poissulkevia
• Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 28 päivän sisällä suunnitellusta syklistä 1 - päivä 1. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/vyöhyke (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. Intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. Replikaatiokyvyttömät virus-, mRNA-, alayksikkö-, konjugaatti- ja toksoidirokotteet ovat sallittuja.
• COVID-19 (SARS-CoV-2) pandemiaharkinta: COVID-19-rokotusta ei pidä lykätä; varovaisuutta tulee kuitenkin noudattaa yhdistettäessä rokotuksia syöpähoitoon, erityisesti immunoterapian kanssa. COVID-19-rokotteet voivat aiheuttaa ohimenevää lymfadenopatiaa ja mahdollisesti vaikutusten arviointiin tautitaakan seulonnan ja/tai tutkimuksen aikana. Oikean tulkinnan mahdollistamiseksi ja epäselvien löydösten vähentämiseksi tutkijoiden tulee keskustella osallistujan kanssa sopivasta ajoituksesta ja rokotuskohdan anatomisesta valinnasta (vaihtoehto) kuvantamista (MRI tai CT) varten. Seulontaskannaukset tulee tehdä ennen ensimmäistä COVID-19-rokoteannosta tai 4–6 viikkoa toisen rokoteannoksen jälkeen. Koska syöpäpotilaita pidetään haavoittuvaisena väestönä, COVID-19-rokotuksen jälkeen on myös mahdollisuus lisääntyä immuunijärjestelmään liittyviin haittatapahtumiin, mukaan lukien CRS. Tutkijoiden tulee käyttää harkintaa arvioidessaan ja hallitseessaan mahdollisesti päällekkäisiä haittatapahtumia ja määrittäessään syy-yhteyttä tutkimushoidon kanssa (Schönrich ja Raftery 2019; Desai ym. 2021; Edmonds ym. 2021; Indini ym. 2021)

VAIN pembrolitsumabiyhdistelmähoitokohortti:

• Koketut ≥ asteen 3 immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat immunoterapian aikana ennen ilmoittautumista
• eivät ole toipuneet asteen 2 immuunijärjestelmään liittyvistä haittavaikutuksista, jotka johtuvat immunoterapiasta 1. asteen tai lähtötilanteessa ennen osallistumista.
• NSCLC, jossa on epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) tai anaplastisen lymfoomareseptorin tyrosiinikinaasin (ALK) genomisen kasvaimen muutoksia
• Yksittäinen kallonsisäinen uusiutuminen
• Interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva pneumoniitti
• Oireet ja merkit, jotka vastaavat kliinisesti merkittävää, heikentynyttä keuhkotoimintaa: (1) veren saturaatiohappitaso (SpO2) < 90 % levossa huoneilmassa; (2) hengenahdistus levossa (CTCAE v. 5,0 ≥ Grade 3) tai lisähappi, jota käytetään riittävän hapetuksen ylläpitämiseen 14 päivän aikana ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimusvalmisteen annosta
• Jatkuva immuuniperäinen toksisuus tai immuunijärjestelmään liittyvä toksisuus, joka vaatii systeemisiä kortikosteroideja 30 tai useamman peräkkäisen päivän ajan aikaisemman immuunijärjestelmään liittyvän haittatapahtuman vuoksi ennen tutkimushoidon aloittamista

VAIN PLD-yhdistelmähoitokohortti:

•Aiempi lääkkeen aiheuttama kardiotoksisuus, joka määritellään ejektiofraktion (EF) jatkuvaksi laskuksi > 15 %.