Uno studio di fase 1b di ATRC-101 in adulti con neoplasie solide avanzate

Criterio di inclusione

• Diagnosi confermata di:
• Per le coorti in monoterapia: carcinoma mammario inoperabile, localmente avanzato o metastatico, NSCLC, CRC, carcinoma ovarico o melanoma acrale refrattario alla terapia standard o per il quale non esiste alcuna terapia standard. Possono essere ammissibili anche i partecipanti che sono considerati intolleranti o non idonei per la/e terapia/e standard, così come i partecipanti a cui è stata offerta ma che ha rifiutato la/e terapia/e standard.

• Per la coorte della terapia di combinazione con pembrolizumab: NSCLC inoperabile, localmente avanzato o metastatico, CRC (solo MSI-H o dMMR), melanoma (ad eccezione del melanoma uveale), HCC, HNSCC, ESCC,UC o TNBC con precedente o in corso anti -Trattamento PD-1 o anti-PD-L1 e sono progrediti radiograficamente o hanno raggiunto una malattia stabile per un minimo di due mesi e che, a giudizio dei loro medici curanti, potrebbero trarre beneficio da una combinazione di ATRC-101 e pembrolizumab. La terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 deve essere approvata dalla FDA per l'indicazione del cancro al momento dello screening. I pazienti con i tipi di tumore idonei alla monoterapia che sono TMB-H, MSI-H o dMMR e che hanno avuto una risposta insoddisfacente alla terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 possono iscriversi alla combinazione di pembrolizumab e ad ulteriori indicazioni che hanno sono stati identificati come target ATRC-101 positivi e sono approvati dalla FDA per pembrolizumab possono essere aggiunti in seguito a discussione con lo studio Medical Monitor.

  1. Gli individui con melanoma mutante BRAF devono aver ricevuto inibitori BRAF da soli o in combinazione con un inibitore MEK, se indicato.
  2. Gli individui con NSCLC avrebbero dovuto ricevere una terapia a base di platino a meno che non fosse controindicata
• Per la coorte della terapia di combinazione PLD: carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado, delle tube di Falloppio o peritoneale primario inoperabile, localmente avanzato o metastatico resistente al platino, definito come progressione durante o entro 6 mesi dall'ultima dose di chemioterapia a base di platino OPPURE carcinoma mammario refrattario ad altre terapie standard.
• Malattia misurabile basata su RECIST 1.1, come valutato dal ricercatore/radiologo del centro locale. Secondo RECIST, le lesioni situate in un'area trattata con radiazioni o altra terapia locoregionale sono considerate misurabili solo se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni dopo la terapia locoregionale.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo (ovvero, senza fattore di crescita cronico in corso o supporto trasfusionale) allo Screening come definito dai seguenti parametri di laboratorio tramite i risultati del laboratorio centrale:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC)

  1. Per coorti di terapia in monoterapia e in combinazione con pembrolizumab: ≥ 1000/μL
  2. Per la coorte di terapia combinata PLD: ≥ 1500/µL
• Conta piastrinica ≥ 75.000/µL
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
• PT/INR, aPTT ≤ 1,5 x ULN a meno che il partecipante non riceva una dose stabile di terapia anticoagulante
• Albumina ≥ 3,0 g/dL
• Clearance della creatinina o eGFR ≥ 30 mL/min come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault
• AST/ALT ≤ 2 x ULN. Se metastasi epatiche documentate, allora ≤ 5X ULN

• Bilirubina

  1. Per coorti in monoterapia e terapia di combinazione con pembrolizumab: ≤ 2 x ULN; o bilirubina ≤ 3 x ULN se dovuta a malattia di Gilbert o Crigler-Najjar
  2. Per la coorte della terapia di combinazione PLD: ≤ ULN

• Campioni tumorali rappresentativi disponibili in blocchi di paraffina (preferiti) o ≥ 20 vetrini non colorati (sezioni seriali), con un rapporto patologico associato, ottenuti dopo l'ultima terapia antitumorale sistemica ed entro 60 giorni prima della prima dose pianificata del prodotto sperimentale (ciclo 1-giorno 1). Se sono disponibili meno di 20 vetrini non colorati, è necessario discutere con il Medical Monitor prima dell'arruolamento. Se un campione archiviato non è disponibile, il partecipante deve avere un tumore suscettibile di biopsia senza rischio inaccettabile di una complicanza procedurale importante e acconsentire a sottoporsi a una biopsia del tumore. Le lesioni tumorali utilizzate per la biopsia non devono essere lesioni utilizzate come lesioni bersaglio RECIST 1.1 a meno che non vi siano altre lesioni adatte alla biopsia. Se per la biopsia viene utilizzata una lesione target RECIST, la lesione deve avere un diametro maggiore ≥ 2 cm. Gli aspirati con ago sottile, i pellet cellulari da versamenti pleurici, l'ascite e le metastasi ossee non sono accettabili.

  1. Per la coorte della terapia di combinazione con pembrolizumab: è accettabile una biopsia raccolta entro 60 giorni dalla prima dose pianificata del prodotto sperimentale mentre il partecipante sta ricevendo una terapia anti-PD-1/anti-PD-L1.
  2. Per le coorti di espansione arricchite con target, l'arruolamento sarà limitato ai partecipanti con biopsie tumorali pretrattamento che dimostrano l'espressione target ATRC-101 al di sopra di una soglia predefinita da IHC presso un laboratorio centrale.
• Le donne in età fertile (WOCBP) e i maschi fertili con partner che sono WOCBP devono utilizzare una contraccezione altamente efficace (secondo CTFG 2014) dalla prima dose e fino a 90 giorni dopo la dose finale del prodotto sperimentale
• Disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto e in grado di rispettare tutte le procedure del processo

Criteri di esclusione

Le persone che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonee a partecipare a questo studio:

• Malattia adatta alla terapia locale somministrata con intento curativo.

• Malattia maligna diversa dalla neoplasia da indagare in questo studio negli ultimi 5 anni, ad eccezione di:

  UN. tumori maligni precedentemente trattati con intento curativo con un tasso di OS a 5 anni> 90% (è richiesta la consultazione con il Monitor medico prima dell'arruolamento).

• Malattia autoimmune che richiede un trattamento sistemico (ad esempio, con agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) negli ultimi 2 anni. La terapia ormonale sostitutiva (ad es. insulina, tiroxina e idrocortisone a dose sostitutiva) non è considerata un trattamento sistemico per la malattia autoimmune.
• Disturbo neurologico paraneoplastico attivo o pregresso del sistema nervoso centrale (SNC) o anamnesi di malattia leptomeningea
• - Precedente trapianto allogenico ematopoietico o di organo solido, compresa la terapia cellulare allogenica (ad esempio, cellule T modificate con recettore chimerico dell'antigene allogenico (CAR). Gli innesti ossei allogenici non sono esclusivi.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, ad es. incidente vascolare cerebrale/ictus o infarto del miocardio, nei 6 mesi precedenti la prima dose del prodotto sperimentale, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association ≥ Classe III) o aritmia cardiaca instabile che richiede farmaci

• Per la coorte di terapia combinata PLD:

  1. Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (CHF), aritmia o ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 200 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg)
  2. Misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra mediante ecocardiografia o acquisizione di radionuclidi multigated (MUGA) al di sotto dei limiti normali per l'istituzione
• Presenza di metastasi del SNC attive, sintomatiche o non trattate; o metastasi del sistema nervoso centrale che richiedono una terapia diretta locale o dosi crescenti di corticosteroidi entro le 2 settimane precedenti la prima dose pianificata del prodotto sperimentale. Gli individui con malattia del SNC trattata e/o asintomatica possono essere arruolati se neurologicamente stabili nelle 2 settimane precedenti (e dopo aver consultato il Medical Monitor) a condizione che vi sia una malattia misurabile (RECIST 1.1) al di fuori del SNC e non vi sia un fabbisogno continuo di corticosteroidi per gestire la malattia
• Infezione da HIV con un'infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi o con una conta di cellule T CD4+ <350/µL
• Antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) positivo OPPURE anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc o HBcAb) positivo e carica virale HBV superiore al limite inferiore di quantificazione
• Anticorpo dell'epatite C positivo con carica virale HCV maggiore o uguale al limite inferiore di quantificazione
• Infezione che richiede terapia antibatterica, antivirale o antifungina per via endovenosa entro 2 settimane prima della prima dose pianificata del prodotto sperimentale

• Tossicità in corso ≥ Grado 2 dovuta a un agente antitumorale precedentemente somministrato con le seguenti eccezioni:

  1. Neuropatia o alopecia di grado 2
  2. Per le coorti in monoterapia: endocrinopatia immuno-correlata di grado 2 attribuita a un inibitore del checkpoint e controllata con la sola sostituzione ormonale

• Trattamento con agenti biologici (inclusi anticorpi monoclonali e citochine) entro 28 giorni dalla prima dose pianificata del prodotto sperimentale con la seguente eccezione:

  a.Per la coorte della terapia di combinazione con pembrolizumab: -Trattamento anti-PD-1/anti-PD-L1 entro 28 giorni dalla prima dose pianificata del prodotto sperimentale.

• Trattamento con radiazioni, chemioterapia o terapia antitumorale con piccole molecole entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del prodotto sperimentale. Il trattamento con nitrosouree o mitomicina C richiede un periodo di sospensione di 42 giorni prima della prima dose pianificata del prodotto sperimentale

• Per la coorte della terapia di combinazione PLD:

  1. Precedente trattamento con PLD

  2. Precedente trattamento con doxorubicina o altre antracicline a dosi cumulative superiori a 300 mg/m2.

     1. Dosi equivalenti di antraciclina: 1 mg di doxorubicina = 1,8 mg di epirubicina = 0,3 mg di mitoxantrone = 0,25 mg di idarubicina

  3. Antracicline o agenti anti-HER2, se l'ultima dose è stata somministrata <1 anno prima dell'arruolamento
  4. Precedente irradiazione mediastinica > 3500 cGY
• Ricezione di qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale non altrimenti specificato sopra entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima della prima dose pianificata del prodotto sperimentale
• Incinta o allattamento; lo stato di gravidanza negativo in WOCBP deve essere confermato dal test di gravidanza su siero allo Screening

• Anamnesi di reazione correlata all'infusione di grado ≥ 3 associata alla somministrazione di anticorpi, o:

  1. Per le coorti in monoterapia: allergia/intolleranza nota all'ATRC-101 o ai suoi eccipienti
  2. Per la coorte della terapia di combinazione con pembrolizumab: allergia/intolleranza nota a ATRC-101, anti-PD-1 o anti-PD-L1, o ai loro eccipienti
  3. Per la coorte della terapia di combinazione PLD: allergia/intolleranza nota a ATRC-101, doxorubicina o agli eccipienti di ATRC-101 o PLD
• Interventi chirurgici importanti o lesioni traumatiche significative che si verificano entro 28 giorni prima della prima dose pianificata del prodotto sperimentale. Se si è verificato un intervento chirurgico maggiore > 28 giorni prima del Ciclo 1-Giorno 1, l'individuo deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima del Ciclo 1-Giorno 1
• Precedente trattamento con ATRC-101
• Malattia intercorrente che è pericolosa per la vita o di rilevanza clinica tale da limitare la conformità ai requisiti dello studio o, secondo la valutazione dello sperimentatore, esporrebbe il partecipante a un rischio inaccettabile per la partecipazione. Il versamento pleurico incontrollato, il versamento pericardico o l'ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti sono esclusi
• Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 28 giorni dal Ciclo 1-Giorno 1 pianificato. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti. Vaccini influenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono ammessi. Sono consentiti vaccini virali, a mRNA, a subunità, coniugati e toxoidi con incompetenza per la replicazione.
• Considerazione sulla pandemia COVID-19 (SARS-CoV-2): la vaccinazione COVID-19 non dovrebbe essere ritardata; tuttavia, si deve usare cautela quando si combina la vaccinazione con la terapia del cancro, in particolare l'immunoterapia. I vaccini COVID-19 possono causare linfoadenopatia transitoria e potenzialmente valutare l'impatto del carico di malattia durante lo screening e/o durante lo studio. Per consentire una corretta interpretazione e ridurre i risultati equivoci, gli investigatori dovrebbero discutere con il partecipante la tempistica appropriata e la selezione del sito anatomico della vaccinazione (alternativa) rispetto alle scansioni di imaging (MRI o CT). Le scansioni di screening devono essere acquisite prima della prima dose di un vaccino COVID-19 o 4-6 settimane dopo la seconda dose del vaccino. Poiché i malati di cancro sono considerati una popolazione vulnerabile, dopo la vaccinazione contro il COVID-19 esiste anche un potenziale aumento degli eventi avversi correlati al sistema immunitario, inclusa la CRS. Gli sperimentatori dovrebbero usare il proprio giudizio nel valutare e gestire eventi avversi potenzialmente sovrapponibili e nello stabilire il nesso di causalità con il trattamento in studio (Schönrich e Raftery 2019; Desai et al. 2021; Edmonds et al. 2021; Indini et al. 2021)

SOLO per la coorte della terapia di combinazione con pembrolizumab:

• Eventi avversi immuno-correlati con esperienza ≥ Grado 3 durante l'immunoterapia prima dell'arruolamento
• Non essersi ripresi da eventi avversi correlati al sistema immunitario di grado 2 attribuiti all'immunoterapia al grado 1 o al basale prima dell'arruolamento.
• NSCLC con alterazioni del tumore genomico del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o del recettore tirosina chinasi del linfoma anaplastico (ALK)
• Recidiva intracranica isolata
• Malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
• Segni e sintomi coerenti con una ridotta funzionalità polmonare clinicamente significativa: (1) livello di saturazione dell'ossigeno nel sangue (SpO2) <90% a riposo in aria ambiente; (2) dispnea a riposo (CTCAE v. 5.0 ≥ Grado 3) o ossigeno supplementare utilizzato per mantenere un'adeguata ossigenazione entro 14 giorni prima della prima dose pianificata del prodotto sperimentale
• Tossicità immuno-correlata in corso o tossicità immuno-correlata che richieda corticosteroidi sistemici per 30 o più giorni consecutivi per un precedente evento avverso immuno-correlato prima dell'inizio del trattamento in studio

SOLO per la coorte della terapia di combinazione PLD:

• Pregressa cardiotossicità indotta da farmaci, definita come una diminuzione prolungata della frazione di eiezione (EF) > 15%.