Az ATRC-101 1b fázisú vizsgálata előrehaladott szolid rosszindulatú daganatos felnőtteknél

Befogadási kritériumok

• Megerősített diagnózis:
• A monoterápiás csoportok esetében: Inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák, NSCLC, CRC, petefészekrák vagy akrális melanoma, amely nem reagál a standard terápiára, vagy amelyre nem létezik standard terápia. Azok a résztvevők is jogosultak lehetnek, akik a szokásos terápia(ok)ra intoleránsak vagy arra alkalmatlanok, valamint azok a résztvevők, akiknek felajánlották, de elutasították a szokásos terápiá(ka)t.

• A pembrolizumab kombinációs terápiás kohorsz esetében: Inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC, CRC (csak MSI-H vagy dMMR), melanoma (kivéve az uvealis melanoma), HCC, HNSCC, ESCC, UC vagy TNBC korábbi vagy folyamatos antiterápiával -PD-1- vagy anti-PD-L1-kezelésben részesültek, és radiográfiásan előrehaladtak, vagy legalább két hónapig stabil betegséget értek el, és akiknek kezelőorvosuk megítélése szerint előnyös lehet az ATRC-101 és a pembrolizumab kombinációja. Az anti-PD-1/anti-PD-L1 terápiát a szűrés időpontjában az FDA jóváhagyta a rák indikációjára. A monoterápiára alkalmas TMB-H, MSI-H vagy dMMR tumortípusú betegek, akik nem reagáltak kielégítően az anti-PD-1/anti-PD-L1 terápiára, beiratkozhatnak a pembrolizumab kombinációra, és további indikációk esetén ATRC-101 célpozitívként azonosították, és az FDA jóváhagyta a pembrolizumabot, a Medical Monitor vizsgálattal folytatott megbeszélést követően hozzáadható.

  1. A BRAF-mutáns melanomában szenvedő egyéneknek önmagában vagy MEK-inhibitorral kombinálva kell kapniuk BRAF-inhibitorokat, ha szükséges.
  2. Az NSCLC-ben szenvedő egyéneknek platinaalapú terápiát kell kapniuk, kivéve, ha ez ellenjavallt
• A PLD kombinációs terápiás kohorsz esetén: Inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, magas fokú savós epiteliális petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártyarák, amely platinarezisztens, a progresszió a platinaalapú kemoterápia utolsó adagja alatt vagy az azt követő 6 hónapon belül, VAGY emlőrák, amely nem reagál más standard terápiákra.
• Mérhető betegség a RECIST 1.1 alapján, a helyi helyszíni kutató/radiológus által értékelve. A RECIST szerint a sugárkezeléssel vagy más loko-regionális terápiával kezelt területen található elváltozások csak akkor tekinthetők mérhetőnek, ha a loko-regionális terápiát követően az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1
• Megfelelő szerv- és csontvelő-funkció (azaz krónikus, folyamatos növekedési faktor vagy transzfúziós támogatás nélkül) a szűréskor, a központi laboratóriumi eredmények alapján a következő laboratóriumi paraméterek szerint:

• Abszolút neutrofilszám (ANC)

  1. Monoterápia és pembrolizumab kombinációs terápiás kohorszok esetén: ≥ 1000/µL
  2. PLD kombinációs terápiás kohorsz esetén: ≥ 1500/µL
• Thrombocytaszám ≥ 75 000/µL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• PT/INR, aPTT ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő stabil adag terápiás véralvadásgátlót kap
• Albumin ≥ 3,0 g/dl
• Kreatinin-clearance vagy eGFR ≥ 30 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján becsülve
• AST/ALT ≤ 2 x ULN. Dokumentált májmetasztázisok esetén ≤ 5X ULN

• Bilirubin

  1. Monoterápia és pembrolizumab kombinációs terápiás kohorszok esetén: ≤ 2 x ULN; vagy bilirubin ≤ 3 x ULN, ha Gilbert- vagy Crigler-Najjar-betegség miatt
  2. PLD kombinációs terápiás kohorsz esetén: ≤ ULN

• Rendelkezésre álló reprezentatív tumorminták paraffin blokkban (előnyös) vagy ≥ 20 festetlen tárgylemez (soros metszet), a kapcsolódó patológiai jelentéssel, az utolsó szisztémás rákellenes kezelés után és a vizsgálati készítmény tervezett első adagja előtt 60 napon belül (1 napos ciklus) 1). Ha 20-nál kevesebb festetlen tárgylemez áll rendelkezésre, a beiratkozás előtt meg kell beszélni a Medical Monitorral. Ha archivált minta nem áll rendelkezésre, a résztvevőnek olyan daganattal kell rendelkeznie, amely alkalmas a biopsziára anélkül, hogy elfogadhatatlan lenne egy jelentősebb eljárási szövődmény kockázata, és bele kell egyeznie a tumorbiopsziába. A biopsziához használt daganatos elváltozások nem lehetnek RECIST 1.1 céllézióként használt léziók, kivéve, ha nincs más, biopsziára alkalmas lézió. Ha RECIST célléziót használnak a biopsziához, a léziónak ≥ 2 cm átmérőjűnek kell lennie. A finomtűs aspirátumok, a pleurális folyadékgyülemből származó sejtpelletek, az ascites és a csontmetasztázisok nem elfogadhatók.

  1. A pembrolizumab kombinációs terápiás kohorsz esetében: A vizsgálati készítmény tervezett első adagját követő 60 napon belül gyűjtött biopszia elfogadható, miközben a résztvevő anti-PD-1/anti-PD-L1 terápiát kap.
  2. A célponttal dúsított expanziós kohorszok esetében a beiratkozás azokra a résztvevőkre korlátozódik, akiknek a kezelés előtti tumorbiopsziájával az ATRC-101 célexpressziója egy központi laboratóriumban az IHC által előre meghatározott küszöb felett van.
• Fogamzóképes nőknek (WOCBP) és termékeny férfiaknak, akiknek partnerük WOCBP, rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (a CTFG 2014 szerint) a vizsgálati készítmény első adagjától kezdve és az utolsó adag után 90 napig.
• Hajlandó és képes írásos, tájékozott beleegyezést adni, és képes megfelelni az összes vizsgálati eljárásnak

Kizárási kritériumok

Azok a személyek, akik megfelelnek az alábbi feltételek bármelyikének, nem vehetnek részt ebben a kísérletben:

• Gyógyító szándékkal alkalmazott helyi terápiára alkalmas betegség.

• Az elmúlt 5 évben ebben a vizsgálatban vizsgálandó rosszindulatú daganattól eltérő rosszindulatú betegség, kivéve:

  a. korábban gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganatok, amelyek 5 éves OS-aránya >90% (a beiratkozás előtt konzultálni kell a Medical Monitorral).

• Szisztémás kezelést igénylő autoimmun betegség (pl. betegségmódosító szerekkel, kortikoszteroidokkal vagy immunszuppresszív gyógyszerekkel) az elmúlt 2 évben. A hormonpótló terápia (pl. inzulin, tiroxin és helyettesítő dózisú hidrokortizon) nem tekinthető az autoimmun betegség szisztémás kezelésének.
• A központi idegrendszer (CNS) aktív vagy korábbi paraneoplasztikus neurológiai rendellenessége vagy a kórtörténetben szereplő leptomeningealis betegség
• Korábbi allogén hematopoietikus vagy szilárd szervátültetés, beleértve az allogén sejtterápiát (pl. allogén kiméra antigén receptor (CAR) által módosított T-sejtek). Az allogén csontgraftok nem kizáróak.
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, például agyi érkatasztrófa/stroke vagy szívinfarktus a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 6 hónapon belül, instabil angina, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association ≥ III. osztály) vagy instabil szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel

• A PLD kombinált terápiás kohorsz számára:

  1. Bármilyen anamnézisben dokumentált pangásos szívelégtelenség (CHF), aritmia vagy kontrollálatlan magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás > 200 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm)
  2. A bal kamrai ejekciós frakció mérése echokardiográfiával vagy többszörös radionuklidfelvétellel (MUGA) az intézmény normál határértéke alatt
• Aktív, tüneti vagy kezeletlen központi idegrendszeri metasztázis jelenléte; vagy központi idegrendszeri metasztázis, amely helyi irányított terápiát vagy kortikoszteroid dózisok növelését igényli a vizsgálati készítmény tervezett első adagját megelőző 2 héten belül. Kezelt és/vagy tünetmentes központi idegrendszeri betegségben szenvedő egyének besorolhatók, ha az előző 2 hétben neurológiailag stabilak (és az orvosi monitorral folytatott konzultációt követően), feltéve, hogy a központi idegrendszeren kívül mérhető betegség (RECIST 1.1) van, és nincs folyamatos kortikoszteroid-szükséglet kezelni a betegséget
• HIV-fertőzés AIDS-meghatározó opportunista fertőzéssel az elmúlt 12 hónapban vagy CD4+ T-sejtszám <350/µl
• Hepatitis B felszíni antigén (HbsAg) pozitív VAGY Hepatitis B magantitest (anti-HBc vagy HBcAb) pozitív és HBV vírusterhelés a meghatározás alsó határa felett
• Hepatitis C antitest pozitív, a HCV vírusterhelése nagyobb vagy egyenlő, mint a mennyiségi meghatározás alsó határa
• Intravénás antibakteriális, vírusellenes vagy gombaellenes kezelést igénylő fertőzés a vizsgálati készítmény tervezett első adagját megelőző 2 héten belül

• Folyamatos ≥ 2. fokozatú toxicitás(ok) egy korábban alkalmazott rákellenes szer miatt, az alábbi kivételekkel:

  1. 2. fokozatú neuropátia vagy alopecia
  2. A monoterápiás csoportok esetében: 2. fokozatú immunrendszerrel összefüggő endokrinopátia, amelyet egy ellenőrzőpont-gátlónak tulajdonítanak, és csak hormonpótlással szabályozzák

• Kezelés biológiai szerekkel (beleértve a monoklonális antitesteket és citokineket is) a vizsgálati készítmény tervezett első adagját követő 28 napon belül, az alábbi kivételekkel:

  a. A pembrolizumab kombinációs terápiás kohorsz esetében: -Anti-PD-1/anti-PD-L1 kezelés a vizsgálati készítmény tervezett első adagját követő 28 napon belül.

• Sugárkezelés, kemoterápia vagy rákellenes kismolekulás terápia a vizsgálati készítmény első adagja előtt 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb). A nitrozoureákkal vagy mitomicin C-vel végzett kezelés 42 napos kimosást igényel a vizsgálati készítmény tervezett első adagja előtt.

• A PLD kombinációs terápiás kohorsz esetében:

  1. Előzetes PLD-kezelés

  2. 300 mg/m2-nél nagyobb kumulatív dózisú doxorubicin vagy más antraciklin előzetes kezelés.

     1. Antraciklin ekvivalens dózisok: 1 mg doxorubicin = 1,8 mg epirubicin = 0,3 mg mitoxantron = 0,25 mg idarubicin

  3. Antraciklinek vagy anti-HER2 szerek, ha az utolsó adagot a beiratkozás előtt kevesebb mint 1 évvel adták
  4. Korábbi mediastinalis besugárzás > 3500 cGY
• Bármely, fent másként nem meghatározott vizsgálati gyógyszer vagy eszköz átvétele a vizsgálati készítmény tervezett első adagját megelőző 28 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb)
• Terhes vagy szoptató; A WOCBP negatív terhességi státuszát szérum terhességi teszttel kell megerősíteni a szűréskor

• Az anamnézisben szereplő, ≥ 3. fokozatú infúzióval összefüggő reakciók antitest-adással kapcsolatban, vagy:

  1. A monoterápiás csoportok esetében: ATRC-101 vagy segédanyagaival szembeni ismert allergia/intolerancia
  2. A pembrolizumab kombinációs terápiás kohorsz esetében: ATRC-101, anti-PD-1 vagy anti-PD-L1, vagy ezek segédanyagaival szembeni ismert allergia/intolerancia
  3. A PLD kombinációs terápiás kohorsz esetén: ismert allergia/intolerancia az ATRC-101-re, a doxorubicinre vagy az ATRC-101 vagy PLD segédanyagaira
• Súlyos műtét vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati készítmény tervezett első adagját megelőző 28 napon belül. Ha a nagyobb műtét az 1. ciklus 1. napja előtt > 28 nappal történt, az egyénnek megfelelően felépülnie kell a toxicitásból és/vagy az 1. ciklus 1. napját megelőző beavatkozásból eredő szövődményekből.
• Előzetes kezelés ATRC-101-gyel
• Egyidejű betegség, amely vagy életveszélyes, vagy olyan klinikai jelentőségű, hogy korlátozhatja a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, vagy a vizsgáló értékelése szerint elfogadhatatlan kockázatot jelent a résztvevő számára a részvétel tekintetében. A kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites kizárás
• Élő, legyengített vakcina beérkezése a tervezett ciklus 1-1. napjától számított 28 napon belül. Élő vakcinákra példák többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és engedélyezettek. Intranazális influenza vakcinák (pl. A FluMist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek. A replikációra inkompetens vírus-, mRNS-, alegység-, konjugátum- és toxoid vakcinák megengedettek.
• COVID-19 (SARS-CoV-2) pandémiával kapcsolatos megfontolások: A COVID-19 elleni védőoltást nem szabad halogatni; azonban óvatosan kell eljárni, ha a vakcinációt rákterápiával, különösen immunterápiával kombinálják. A COVID-19 vakcinák átmeneti limfadenopátiát okozhatnak, és potenciálisan befolyásolhatják a betegségteher a szűrés és/vagy a vizsgálat során. A helyes értelmezés lehetővé tétele és a félreérthető leletek csökkentése érdekében a vizsgálóknak meg kell beszélniük a résztvevővel a megfelelő időzítést és az oltás anatómiai helyének kiválasztását (alternatíva) a képalkotó vizsgálatok (MRI vagy CT) tekintetében. A szűrővizsgálatokat a COVID-19 vakcina első adagja előtt vagy a második vakcina adag beadása után 4-6 héttel kell elvégezni. Mivel a rákos betegek sérülékeny populációnak számítanak, a COVID-19 elleni védőoltás után fokozott immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események, köztük a CRS is előfordulhatnak. A vizsgálóknak ítélőképességet kell alkalmazniuk az esetlegesen átfedő nemkívánatos események értékelése és kezelése során, valamint a vizsgálati kezeléssel való ok-okozati összefüggés megállapítása során (Schönrich és Raftery 2019; Desai et al. 2021; Edmonds et al. 2021; Indini et al. 2021).

CSAK a pembrolizumab kombinációs terápiás kohorsz esetében:

• Tapasztalt ≥ 3. fokozatú immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos események immunterápia alatt a felvétel előtt
• Nem gyógyultak fel az immunterápiának tulajdonítható 2. fokozatú immunrendszeri nemkívánatos eseményekből az 1. fokozatú vagy a felvétel előtti kiindulási állapot miatt.
• NSCLC epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) vagy anaplasztikus limfóma receptor tirozin kináz (ALK) genomiális tumor elváltozásaival
• Izolált intracranialis relapszus
• Intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás
• Klinikailag szignifikáns, csökkent tüdőfunkcióval összefüggő jelek és tünetek: (1) a vér telítettségi oxigénszintje (SpO2) < 90% nyugalomban szobalevegőn; (2) nyugalmi nehézlégzés (CTCAE v. 5,0 ≥ 3. fokozat) vagy a megfelelő oxigénellátás fenntartásához használt kiegészítő oxigén a vizsgálati készítmény tervezett első adagját megelőző 14 napon belül
• Folyamatos immunrendszeri toxicitás vagy immunrendszerrel összefüggő toxicitás, amely szisztémás kortikoszteroidokat igényel 30 vagy több egymást követő napon keresztül egy korábbi immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos esemény miatt a vizsgálati kezelés megkezdése előtt

CSAK a PLD kombinációs terápiás kohorsz esetén:

• Korábbi gyógyszer által kiváltott kardiotoxicitás, amelyet az ejekciós frakció (EF) > 15%-os tartós csökkenéseként határoztak meg.