Un essai de phase 1b de l'ATRC-101 chez des adultes atteints de tumeurs malignes solides avancées

Critère d'intégration

• Diagnostic confirmé de :
• Pour les cohortes en monothérapie : cancer du sein inopérable, localement avancé ou métastatique, NSCLC, CCR, cancer de l'ovaire ou mélanome de l'acral réfractaire au traitement standard ou pour lequel aucun traitement standard n'existe. Les participants qui sont considérés comme intolérants ou inéligibles aux thérapies standard, ainsi que les participants qui se sont vu proposer mais ont refusé une ou des thérapies standard, peuvent également être éligibles.

• Pour la cohorte de traitement combiné par pembrolizumab : CPNPC inopérable, localement avancé ou métastatique, CCR (uniquement MSI-H ou dMMR), mélanome (à l'exception du mélanome uvéal), CHC, HNSCC, ESCC, UC ou TNBC avec traitement anti-inflammatoire antérieur ou en cours -Traitement PD-1 ou anti-PD-L1 et qui ont progressé radiographiquement ou dont la maladie est stable depuis au moins deux mois et qui, de l'avis de leurs médecins traitants, pourraient bénéficier d'une association d'ATRC-101 et de pembrolizumab. La thérapie anti-PD-1/anti-PD-L1 doit être approuvée par la FDA pour son indication de cancer au moment du dépistage. Les patients atteints des types de tumeurs éligibles à la monothérapie qui sont TMB-H, MSI-H ou dMMR et qui ont eu une réponse insatisfaisante au traitement anti-PD-1/anti-PD-L1 peuvent s'inscrire pour l'association pembrolizumab, et des indications supplémentaires qui ont ont été identifiés comme ATRC-101 cibles positifs et sont approuvés par la FDA pour le pembrolizumab peuvent être ajoutés après discussion avec le moniteur médical de l'étude.

  1. Les personnes atteintes d'un mélanome mutant BRAF doivent avoir reçu des inhibiteurs de BRAF seuls ou en association avec un inhibiteur de MEK, si indiqué.
  2. Les personnes atteintes de NSCLC doivent avoir reçu un traitement à base de platine, sauf contre-indication
• Pour la cohorte de polythérapie PLD : cancer épithélial séreux de haut grade inopérable, localement avancé ou métastatique de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif résistant au platine, défini comme une progression pendant ou dans les 6 mois suivant la dernière dose de chimiothérapie à base de platine OU cancer du sein réfractaire aux autres traitements standards.
• Maladie mesurable basée sur RECIST 1.1, telle qu'évaluée par l'investigateur/radiologue du site local. Selon RECIST, les lésions situées dans une zone traitée par radiothérapie ou autre thérapie loco-régionale ne sont considérées comme mesurables que si la progression a été démontrée dans ces lésions après une thérapie loco-régionale.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Fonction adéquate des organes et de la moelle (c'est-à-dire sans facteur de croissance chronique et continu ou soutien transfusionnel) au moment du dépistage, tel que défini par les paramètres de laboratoire suivants via les résultats du laboratoire central :

• Numération absolue des neutrophiles (ANC)

  1. Pour les cohortes de traitement en monothérapie et pembrolizumab : ≥ 1 000/µL
  2. Pour la cohorte de polythérapie PLD : ≥ 1 500/µL
• Numération plaquettaire ≥ 75 000/µL
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
• PT/INR, aPTT ≤ 1,5 x LSN sauf si le participant reçoit une dose stable d'anticoagulation thérapeutique
• Albumine ≥ 3,0 g/dL
• Clairance de la créatinine ou DFGe ≥ 30 mL/min, telle qu'estimée par l'équation de Cockcroft-Gault
• AST/ALT ≤ 2 x LSN. Si métastases hépatiques documentées, alors ≤ 5X LSN

• Bilirubine

  1. Pour les cohortes de traitement en monothérapie et pembrolizumab : ≤ 2 x LSN ; ou bilirubine ≤ 3 x LSN si due à la maladie de Gilbert ou de Crigler-Najjar
  2. Pour la cohorte de polythérapie PLD : ≤ LSN

• Spécimens tumoraux représentatifs disponibles dans des blocs de paraffine (de préférence) ou ≥ 20 lames non colorées (coupes en série), avec un rapport de pathologie associé, obtenus après le dernier traitement anticancéreux systémique et dans les 60 jours avant la première dose prévue du produit expérimental (Cycle 1-Jour 1). Si moins de 20 lames non colorées sont disponibles, une discussion avec le moniteur médical est nécessaire avant l'inscription. Si un échantillon archivé n'est pas disponible, le participant doit avoir une tumeur qui se prête à une biopsie sans risque inacceptable de complication procédurale majeure et consentir à subir une biopsie tumorale. Les lésions tumorales utilisées pour la biopsie ne doivent pas être des lésions utilisées comme lésions cibles RECIST 1.1 à moins qu'il n'y ait pas d'autres lésions adaptées à la biopsie. Si une lésion cible RECIST est utilisée pour la biopsie, la lésion doit avoir un diamètre le plus long ≥ 2 cm. Les aspirations à l'aiguille fine, les culots cellulaires d'épanchements pleuraux, les ascites et les métastases osseuses ne sont pas acceptables.

  1. Pour la cohorte de traitement combiné pembrolizumab : une biopsie prélevée dans les 60 jours suivant la première dose prévue du produit expérimental pendant que le participant reçoit un traitement anti-PD-1/anti-PD-L1 est acceptable.
  2. Pour les cohortes d'expansion enrichies en cibles, l'inscription sera limitée aux participants avec des biopsies tumorales de prétraitement démontrant l'expression de la cible ATRC-101 au-dessus d'un seuil prédéfini par IHC dans un laboratoire central.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes fertiles avec des partenaires qui sont WOCBP doivent utiliser une contraception hautement efficace (selon CTFG 2014) à partir de la première dose et jusqu'à 90 jours après la dose finale du produit expérimental
• Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit et capable de se conformer à toutes les procédures d'essai

Critère d'exclusion

Les personnes qui répondent à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour participer à cet essai :

• Maladie qui se prête à une thérapie locale administrée à visée curative.

• Maladie maligne autre que la malignité à étudier dans cet essai au cours des 5 dernières années, à l'exception de :

  un. tumeurs malignes précédemment traitées à visée curative avec un taux de SG à 5 ans > 90 % (une consultation avec le moniteur médical est requise avant l'inscription).

• Maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique (par exemple, avec des agents modificateurs de la maladie, des corticostéroïdes ou des médicaments immunosuppresseurs) au cours des 2 dernières années. L'hormonothérapie substitutive (par exemple, l'insuline, la thyroxine et l'hydrocortisone en dose de remplacement) n'est pas considérée comme un traitement systémique de la maladie auto-immune.
• Trouble neurologique paranéoplasique actif ou antérieur du système nerveux central (SNC) ou antécédents de maladie leptoméningée
• Antécédents de greffe allogénique hématopoïétique ou d'organe solide, y compris la thérapie cellulaire allogénique (par exemple, cellules T allogéniques modifiées par le récepteur de l'antigène chimérique (CAR)). Les greffes osseuses allogéniques ne sont pas exclusives.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, par exemple accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde, dans les 6 mois précédant la première dose du produit expérimental, angor instable, insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association ≥ classe III) ou arythmie cardiaque instable nécessitant des médicaments

• Pour la cohorte de thérapie combinée PLD :

  1. Tout antécédent documenté d'insuffisance cardiaque congestive (ICC), d'arythmie ou d'hypertension non contrôlée (TA systolique > 200 mmHg ou TA diastolique > 100 mmHg)
  2. Mesure de la fraction d'éjection ventriculaire gauche par échocardiographie ou acquisition de radionucléides multiportées (MUGA) en dessous des limites normales pour l'établissement
• Présence de métastases actives, symptomatiques ou non traitées du SNC ; ou métastases du SNC nécessitant un traitement local dirigé ou des doses croissantes de corticostéroïdes dans les 2 semaines précédant la première dose prévue du produit expérimental. Les personnes atteintes d'une maladie du SNC traitée et/ou asymptomatique peuvent être inscrites si elles sont stables sur le plan neurologique au cours des 2 semaines précédentes (et après consultation avec le moniteur médical) à condition qu'il y ait une maladie mesurable (RECIST 1.1) en dehors du SNC et qu'il n'y ait pas de besoin continu de corticostéroïdes gérer la maladie
• Infection par le VIH avec une infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois ou avec un nombre de lymphocytes T CD4+ <350/µL
• Antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) positif OU anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBc ou HBcAb) positif et charge virale VHB supérieure à la limite inférieure de quantification
• Anticorps anti-hépatite C positif avec charge virale VHC supérieure ou égale à la limite inférieure de quantification
• Infection nécessitant un traitement antibactérien, antiviral ou antifongique par voie intraveineuse dans les 2 semaines précédant la première dose prévue du produit expérimental

• Toxicité(s) continue(s) de grade ≥ 2 due à un agent anticancéreux administré antérieurement, avec les exceptions suivantes :

  1. Neuropathie ou alopécie de grade 2
  2. Pour les cohortes en monothérapie : Endocrinopathie liée au système immunitaire de grade 2 attribuée à un inhibiteur de point de contrôle et contrôlée par un traitement hormonal substitutif seul

• Traitement avec des agents biologiques (y compris des anticorps monoclonaux et des cytokines) dans les 28 jours suivant la première dose prévue du produit expérimental à l'exception suivante :

  a.Pour la cohorte de thérapie combinée pembrolizumab : - Traitement anti-PD-1/anti-PD-L1 dans les 28 jours suivant la première dose prévue du produit expérimental.

• Traitement par radiothérapie, chimiothérapie ou thérapie anticancéreuse à petites molécules dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du produit expérimental. Le traitement avec des nitrosourées ou de la mitomycine C nécessite un sevrage de 42 jours avant la première dose prévue du produit expérimental

• Pour la cohorte de polythérapie PLD :

  1. Traitement préalable avec PLD

  2. Traitement antérieur par la doxorubicine ou une autre anthracycline à des doses cumulées supérieures à 300 mg/m2.

     1. Doses équivalentes d'anthracycline : 1 mg Doxorubicine = 1,8 mg Epirubicine = 0,3 mg Mitoxantrone = 0,25 mg Idarubicine

  3. Anthracyclines ou agents anti-HER2, si la dernière dose a été administrée < 1 an avant l'inscription
  4. Irradiation médiastinale antérieure > 3500 cGY
• Réception de tout médicament ou dispositif expérimental non spécifié ci-dessus dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose prévue du produit expérimental
• Enceinte ou allaitante; le statut de grossesse négatif dans WOCBP doit être confirmé par un test de grossesse sérique lors du dépistage

• Antécédents de réaction liée à la perfusion de grade ≥ 3 associée à l'administration d'anticorps, ou :

  1. Pour les cohortes en monothérapie : Allergie/intolérance connue à l'ATRC-101 ou à ses excipients
  2. Pour la cohorte de polythérapie pembrolizumab : allergie/intolérance connue à ATRC-101, anti-PD-1 ou anti-PD-L1, ou à leurs excipients
  3. Pour la cohorte de polythérapie PLD : allergie/intolérance connue à l'ATRC-101, à la doxorubicine ou aux excipients de l'ATRC-101 ou du PLD
• Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante survenant dans les 28 jours précédant la première dose prévue du produit expérimental. Si une intervention chirurgicale majeure a eu lieu > 28 jours avant le cycle 1-jour 1, la personne doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le cycle 1-jour 1
• Traitement antérieur avec ATRC-101
• Maladie intercurrente mettant la vie en danger ou ayant une importance clinique telle qu'elle pourrait limiter la conformité aux exigences de l'essai ou, selon l'évaluation de l'investigateur, exposerait le participant à un risque inacceptable de participation. Un épanchement pleural incontrôlé, un épanchement péricardique ou une ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes est exclu
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 28 jours suivant le Cycle 1-Jour 1 prévu. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, vaccin contre la rage, le bacille de Calmette-Guérin (BCG) et la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés. Les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Les vaccins viraux, à ARNm, sous-unitaires, conjugués et toxoïdes incompétents pour la réplication sont autorisés.
• Considération pandémique COVID-19 (SARS-CoV-2) : La vaccination COVID-19 ne doit pas être retardée ; cependant, il convient d'être prudent lors de l'association de la vaccination avec un traitement anticancéreux, en particulier l'immunothérapie. Les vaccins COVID-19 peuvent provoquer une lymphadénopathie transitoire et avoir un impact potentiel sur l'évaluation du fardeau de la maladie lors du dépistage et/ou de l'étude. Pour permettre une interprétation correcte et réduire les résultats équivoques, les enquêteurs doivent discuter avec le participant du moment approprié et de la sélection du site anatomique de vaccination (alternative) en ce qui concerne les examens d'imagerie (IRM ou CT). Les analyses de dépistage doivent être acquises avant la première dose d'un vaccin COVID-19 ou 4 à 6 semaines après la deuxième dose du vaccin. Étant donné que les patients atteints de cancer sont considérés comme une population vulnérable, après la vaccination contre le COVID-19, il existe également un potentiel d'événements indésirables liés au système immunitaire accrus, y compris le SRC. Les enquêteurs doivent faire preuve de jugement lors de l'évaluation et de la gestion des événements indésirables qui se chevauchent potentiellement et pour établir la causalité avec le traitement de l'étude (Schönrich et Raftery 2019 ; Desai et al. 2021 ; Edmonds et al. 2021 ; Indini et al. 2021)

Pour la cohorte de traitement combiné pembrolizumab UNIQUEMENT :

• A présenté des événements indésirables liés au système immunitaire de grade ≥ 3 pendant l'immunothérapie avant l'inscription
• Ne pas avoir récupéré d'événements indésirables liés au système immunitaire de grade 2 attribués à l'immunothérapie au grade 1 ou à la ligne de base avant l'inscription.
• NSCLC avec altérations tumorales génomiques du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou du récepteur tyrosine kinase du lymphome anaplasique (ALK)
• Rechute intracrânienne isolée
• Pneumopathie interstitielle ou pneumonite active non infectieuse
• Signes et symptômes compatibles avec une diminution de la fonction pulmonaire cliniquement significative : (1) niveau de saturation en oxygène dans le sang (SpO2) < 90 % au repos à l'air ambiant ; (2) dyspnée au repos (CTCAE v. 5.0 ≥ Grade 3) ou oxygène supplémentaire utilisé pour maintenir une oxygénation adéquate dans les 14 jours précédant la première dose prévue du produit expérimental
• Toxicité liée au système immunitaire en cours ou toxicité liée au système immunitaire nécessitant des corticostéroïdes systémiques pendant 30 jours consécutifs ou plus pour un événement indésirable lié au système immunitaire antérieur avant le début du traitement à l'étude

Pour la cohorte de traitement combiné PLD UNIQUEMENT :

• Cardiotoxicité médicamenteuse antérieure, définie comme une diminution soutenue de la fraction d'éjection (FE) > 15 %.