Een fase 1b-onderzoek met ATRC-101 bij volwassenen met vergevorderde solide maligniteiten

Inclusiecriteria

• Bevestigde diagnose van:
• Voor de monotherapiecohorten: inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, NSCLC, CRC, eierstokkanker of acraal melanoom dat refractair is voor standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie bestaat. Deelnemers die geacht worden intolerant te zijn voor of niet in aanmerking komen voor standaardtherapie(ën), evenals deelnemers aan wie standaardtherapie(ën) zijn aangeboden maar geweigerd, kunnen ook in aanmerking komen.

• Voor het pembrolizumab-combinatietherapiecohort: inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, CRC (alleen MSI-H of dMMR), melanoom (met uitzondering van oogmelanoom), HCC, HNSCC, ESCC, UC of TNBC met eerdere of aanhoudende -PD-1- of anti-PD-L1-behandeling en radiografische progressie hebben gemaakt of een stabiele ziekte hebben bereikt gedurende minimaal twee maanden en die, naar het oordeel van hun behandelend artsen, baat zouden kunnen hebben bij een combinatie van ATRC-101 en pembrolizumab. De anti-PD-1/anti-PD-L1-therapie moet op het moment van screening door de FDA zijn goedgekeurd voor hun kankerindicatie. Patiënten met de tumortypes die in aanmerking komen voor monotherapie, namelijk TMB-H, MSI-H of dMMR, en die een onbevredigende respons hebben gehad op anti-PD-1/anti-PD-L1-therapie, kunnen zich inschrijven voor de pembrolizumab-combinatie en aanvullende indicaties die zijn geïdentificeerd als ATRC-101-target-positief en zijn door de FDA goedgekeurd voor pembrolizumab, kunnen worden toegevoegd na bespreking met de Medical Monitor van het onderzoek.

  1. Personen met BRAF-gemuteerd melanoom moeten alleen BRAF-remmers hebben gekregen of, indien geïndiceerd, in combinatie met een MEK-remmer.
  2. Personen met NSCLC hadden op platina gebaseerde therapie moeten krijgen, tenzij gecontra-indiceerd
• Voor het PLD-combinatietherapiecohort: inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde hooggradige sereuze epitheliale eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker die platinaresistent is, gedefinieerd als progressie tijdens of binnen 6 maanden na de laatste dosis op platina gebaseerde chemotherapie OF borstkanker die ongevoelig is voor andere standaardtherapieën.
• Meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1, zoals beoordeeld door de lokale onderzoeker/radioloog. Volgens RECIST worden laesies die zich bevinden in een gebied dat is behandeld met bestraling of andere locoregionale therapie, alleen als meetbaar beschouwd als progressie is aangetoond in dergelijke laesies na locoregionale therapie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1
• Adequate orgaan- en beenmergfunctie (d.w.z. zonder chronische, aanhoudende groeifactor of transfusieondersteuning) bij screening zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumparameters via centrale laboratoriumresultaten:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC)

  1. Voor monotherapie en pembrolizumab combinatietherapiecohorten: ≥ 1000/µL
  2. Voor PLD-combinatietherapiecohort: ≥ 1500/µL
• Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/µL
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• PT/INR, aPTT ≤ 1,5 x ULN tenzij de deelnemer een stabiele dosis therapeutische antistolling krijgt
• Albumine ≥ 3,0 g/dL
• Creatinineklaring of eGFR ≥ 30 ml/min zoals geschat door de Cockcroft-Gault-vergelijking
• ASAT/ALAT ≤ 2 x ULN. Indien gedocumenteerde levermetastasen, dan ≤ 5X ULN

• Bilirubine

  1. Voor monotherapie- en pembrolizumab-combinatietherapiecohorten: ≤ 2 x ULN; of bilirubine ≤ 3 x ULN als gevolg van de ziekte van Gilbert of Crigler-Najjar
  2. Voor PLD-combinatietherapiecohort: ≤ ULN

• Beschikbare representatieve tumorspecimens in paraffineblokken (bij voorkeur) of ≥ 20 ongekleurde objectglaasjes (seriële secties), met een bijbehorend pathologierapport, verkregen na de laatste systemische antikankertherapie en binnen 60 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis van het onderzoeksproduct (cyclus van 1 dag). 1). Als er minder dan 20 ongekleurde objectglaasjes beschikbaar zijn, is voorafgaand aan de inschrijving een gesprek met de medische monitor vereist. Als er geen gearchiveerd monster beschikbaar is, moet de deelnemer een tumor hebben die vatbaar is voor biopsie zonder onaanvaardbaar risico op een grote procedurele complicatie en toestemming hebben voor een tumorbiopsie. Tumorlaesies die voor biopsie worden gebruikt, mogen geen laesies zijn die als RECIST 1.1-doellaesies worden gebruikt, tenzij er geen andere laesies zijn die geschikt zijn voor biopsie. Als een RECIST-doellaesie wordt gebruikt voor biopsie, moet de laesie een langste diameter van ≥ 2 cm hebben. Aspiraten met fijne naalden, celpellets van pleurale effusies, ascites en botmetastasen zijn niet acceptabel.

  1. Voor het pembrolizumab-combinatietherapiecohort: Een biopsie die binnen 60 dagen na de geplande eerste dosis van het onderzoeksproduct is afgenomen terwijl de deelnemer anti-PD-1/anti-PD-L1-therapie krijgt, is acceptabel.
  2. Voor target-verrijkte expansiecohorten zal de inschrijving worden beperkt tot deelnemers met voorbehandeling tumorbiopten die ATRC-101 target-expressie aantonen boven een vooraf gedefinieerde drempel door IHC in een centraal laboratorium.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en vruchtbare mannen met partners die WOCBP zijn, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken (volgens CTFG 2014) vanaf de eerste dosis tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct
• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en in staat om te voldoen aan alle procesprocedures

Uitsluitingscriteria

Personen die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan deze studie:

• Ziekte die geschikt is voor lokale therapie toegediend met curatieve bedoeling.

• Maligne ziekte anders dan de maligniteit die in deze studie moet worden onderzocht in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van:

  A. maligniteiten die eerder curatief zijn behandeld met een 5-jaars OS-percentage >90% (raadpleging van de medische monitor is vereist voorafgaand aan inschrijving).

• Auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was (bijv. met ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) in de afgelopen 2 jaar. Hormoonvervangingstherapie (bijv. insuline, thyroxine en vervangende dosis hydrocortison) wordt niet beschouwd als systemische behandeling voor de auto-immuunziekte.
• Actieve of eerdere paraneoplastische neurologische aandoening van het centrale zenuwstelsel (CZS) of voorgeschiedenis van leptomeningeale ziekte
• Voorafgaande allogene hematopoëtische of solide orgaantransplantatie, inclusief allogene cellulaire therapie (bijv. Allogene chimere antigeenreceptor (CAR)-gemodificeerde T-cellen). Allogene bottransplantaten zijn niet exclusief.
• Klinisch significante cardiovasculaire aandoening, bijv. cerebrovasculair accident/beroerte of myocardinfarct, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct, instabiele angina pectoris, congestief hartfalen (New York Heart Association ≥ klasse III), of instabiele hartritmestoornis waarvoor medicatie nodig is

• Voor het PLD-combinatietherapiecohort:

  1. Elke voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (CHF), aritmie of ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 200 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg)
  2. Linkerventrikelejectiefractiemeting door echocardiografie of multigated radionuclide-acquisitie (MUGA) onder de normale limieten voor de instelling
• Aanwezigheid van actieve, symptomatische of onbehandelde CZS-metastasen; of CZS-metastase die lokaal gerichte therapie of toenemende doses corticosteroïden vereist binnen de 2 weken voorafgaand aan de geplande eerste dosis van het onderzoeksproduct. Individuen met een behandelde en/of asymptomatische CZS-aandoening kunnen worden ingeschreven als ze neurologisch stabiel zijn gedurende de voorgaande 2 weken (en na overleg met de medische monitor), op voorwaarde dat er sprake is van een meetbare ziekte (RECIST 1.1) buiten het CZS en er geen voortdurende behoefte is aan corticosteroïden. om de ziekte te beheersen
• HIV-infectie met een AIDS-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden of met een CD4+ T-celgetal <350/µL
• Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) positief OF Hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc of HBcAb) positief en HBV-virale belasting boven de ondergrens van kwantificering
• Hepatitis C-antilichaam positief met HCV-virale belasting groter dan of gelijk aan de ondergrens van kwantificering
• Infectie die intraveneuze antibacteriële, antivirale of antischimmeltherapie vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de geplande eerste dosis van het onderzoeksproduct

• Aanhoudende ≥ Graad 2 toxiciteit(en) als gevolg van een eerder toegediend antikankermiddel met de volgende uitzonderingen:

  1. Graad 2 neuropathie of alopecia
  2. Voor de monotherapiecohorten: Graad 2 immuungerelateerde endocrinopathie toegeschreven aan een checkpoint-remmer en onder controle gebracht met alleen hormoonvervanging

• Behandeling met biologische agentia (waaronder monoklonale antilichamen en cytokines) binnen 28 dagen na de geplande eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met de volgende uitzondering:

  a.Voor het pembrolizumab-combinatietherapiecohort: -Anti-PD-1/anti-PD-L1-behandeling binnen 28 dagen na de geplande eerste dosis van het onderzoeksproduct.

• Behandeling met bestraling, chemotherapie of therapie met kleine moleculen tegen kanker binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct. Behandeling met nitrosourea of ​​mitomycine C vereist een wash-out van 42 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis van het onderzoeksproduct

• Voor het PLD-combinatietherapiecohort:

  1. Voorafgaande behandeling met PLD

  2. Eerdere behandeling met doxorubicine of een andere anthracycline in cumulatieve doses van meer dan 300 mg/m2.

     1. Anthracycline-equivalente doses: 1 mg doxorubicine = 1,8 mg epirubicine = 0,3 mg mitoxantron = 0,25 mg idarubicine

  3. Anthracyclines of anti-HER2-middelen, als de laatste dosis < 1 jaar voor inschrijving werd toegediend
  4. Voorafgaande mediastinale bestraling > 3500 cGY
• Ontvangst van elk onderzoeksgeneesmiddel of apparaat dat hierboven niet anders is gespecificeerd binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de geplande eerste dosis van het onderzoeksproduct
• Zwanger of borstvoeding; negatieve zwangerschapsstatus in WOCBP moet worden bevestigd door serumzwangerschapstest bij screening

• Voorgeschiedenis van infusiegerelateerde reactie ≥ graad 3 geassocieerd met toediening van antilichamen, of:

  1. Voor de monotherapiecohorten: Bekende allergie/intolerantie voor ATRC-101 of zijn hulpstoffen
  2. Voor het pembrolizumab-combinatietherapiecohort: Bekende allergie/intolerantie voor ATRC-101, anti-PD-1 of anti-PD-L1, of hun hulpstoffen
  3. Voor het PLD-combinatietherapiecohort: bekende allergie/intolerantie voor ATRC-101, doxorubicine of voor de hulpstoffen van ATRC-101 of PLD
• Grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis van het onderzoeksproduct. Als er > 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1-dag 1 een grote operatie heeft plaatsgevonden, moet de persoon voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voorafgaand aan cyclus 1-dag 1
• Voorafgaande behandeling met ATRC-101
• Bijkomende ziekte die ofwel levensbedreigend is of van klinisch belang is, zodat het de naleving van de onderzoeksvereisten kan beperken, of naar de beoordeling van de onderzoeker de deelnemer een onaanvaardbaar risico voor deelname zou opleveren. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn, is uitsluiting
• Ontvangst van een levend, verzwakt vaccin binnen 28 dagen na geplande cyclus 1-dag 1. Voorbeelden van levende vaccins zijn onder andere: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan. Intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. Replicatie-incompetente virale, mRNA-, subeenheid-, conjugaat- en toxoïdvaccins zijn toegestaan.
• Overweging COVID-19 (SARS-CoV-2) pandemie: de COVID-19-vaccinatie mag niet worden uitgesteld; voorzichtigheid is echter geboden bij het combineren van vaccinatie met kankertherapie, met name immunotherapie. De COVID-19-vaccins kunnen voorbijgaande lymfadenopathie veroorzaken en mogelijk van invloed zijn op de beoordeling van de ziektelast tijdens screening en/of tijdens het onderzoek. Om correcte interpretatie mogelijk te maken en dubbelzinnige bevindingen te verminderen, dienen onderzoekers met de deelnemer de juiste timing en selectie van de anatomische plaats van vaccinatie (alternatief) te bespreken met betrekking tot beeldvormende scans (MRI of CT). Screeningsscans moeten worden gemaakt vóór de eerste dosis van een COVID-19-vaccin of 4-6 weken na de tweede dosis van het vaccin. Omdat kankerpatiënten als een kwetsbare populatie worden beschouwd, is er na COVID-19-vaccinatie ook een kans op verhoogde immuungerelateerde bijwerkingen, waaronder CRS. Onderzoekers moeten hun oordeel gebruiken bij het evalueren en behandelen van mogelijk overlappende bijwerkingen en bij het vaststellen van een oorzakelijk verband met de onderzoeksbehandeling (Schönrich en Raftery 2019; Desai et al. 2021; Edmonds et al. 2021; Indini et al. 2021)

ALLEEN voor het pembrolizumab-combinatietherapiecohort:

• Ervaren ≥ Graad 3 immuungerelateerde bijwerkingen tijdens immunotherapie voorafgaand aan inschrijving
• Zijn niet hersteld van graad 2 immuungerelateerde bijwerkingen toegeschreven aan immunotherapie tot graad 1 of baseline voorafgaand aan inschrijving.
• NSCLC met epidermale groeifactorreceptor (EGFR) of anaplastische lymfoomreceptortyrosinekinase (ALK) genomische tumorveranderingen
• Geïsoleerde intracraniële terugval
• Interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Tekenen en symptomen die overeenkomen met klinisch significante, verminderde longfunctie: (1) bloedverzadiging zuurstofniveau (SpO2) < 90% in rust op kamerlucht; (2) kortademigheid in rust (CTCAE v. 5.0 ≥ Graad 3) of aanvullende zuurstof gebruikt om voldoende oxygenatie te behouden binnen 14 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis van het onderzoeksproduct
• Aanhoudende immuungerelateerde toxiciteit of immuungerelateerde toxiciteit waarvoor systemische corticosteroïden nodig zijn gedurende 30 of meer opeenvolgende dagen voor een eerdere immuungerelateerde bijwerking vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling

ALLEEN voor het PLD-combinatietherapiecohort:

• Eerdere door geneesmiddelen veroorzaakte cardiotoxiciteit, gedefinieerd als een aanhoudende afname van de ejectiefractie (EF) van > 15%.