En fase 1b-forsøk med ATRC-101 hos voksne med avanserte solide maligniteter

Inklusjonskriterier

• Bekreftet diagnose av:
• For monoterapi-kohortene: Inoperabel, lokalt avansert eller metastatisk brystkreft, NSCLC, CRC, eggstokkreft eller akralt melanom som er motstandsdyktig mot standardbehandling eller som det ikke finnes standardbehandling for. Deltakere som anses som intolerante eller ikke kvalifisert for standardterapi(er), samt deltakere som har blitt tilbudt, men avslått standardterapi(er), kan også være kvalifisert.

• For pembrolizumab kombinasjonsterapi-kohorten: Inoperabel, lokalt avansert eller metastatisk NSCLC, CRC (kun MSI-H eller dMMR), melanom (med unntak av uveal melanom), HCC, HNSCC, ESCC, UC eller TNBC med tidligere eller pågående anti -PD-1- eller anti-PD-L1-behandling og har utviklet seg radiografisk eller har oppnådd stabil sykdom i minimum to måneder, og som, etter deres behandlende legers vurdering, kunne ha nytte av en kombinasjon av ATRC-101 og pembrolizumab. Anti-PD-1/anti-PD-L1-terapien må være FDA-godkjent for deres kreftindikasjon på tidspunktet for screening. Pasienter med tumortypene som er kvalifisert for monoterapi som er TMB-H, MSI-H eller dMMR og har hatt en utilfredsstillende respons på anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling, kan meldes inn for pembrolizumab-kombinasjonen, og ytterligere indikasjoner som har blitt identifisert som ATRC-101-målpositive og er FDA-godkjent for pembrolizumab kan legges til etter diskusjon med studien Medical Monitor.

  1. Personer med BRAF mutant melanom må ha fått BRAF-hemmere alene eller i kombinasjon med en MEK-hemmer, hvis indisert.
  2. Personer med NSCLC bør ha fått platinabasert behandling med mindre det er kontraindisert
• For PLD-kombinasjonsterapikohorten: Inoperabel, lokalt avansert eller metastatisk høygradig serøs epitelial ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft som er platinaresistent, definert som progresjon under eller innen 6 måneder etter siste dose platinabasert kjemoterapi ELLER brystkreft som er motstandsdyktig mot andre standardbehandlinger.
• Målbar sykdom basert på RECIST 1.1, vurdert av den lokale stedsforskeren/radiologen. I henhold til RECIST anses lesjoner lokalisert i et område behandlet med stråling eller annen lokoregional terapi kun å kunne måles dersom progresjon er påvist i slike lesjoner etter lokoregional terapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1
• Tilstrekkelig organ- og margfunksjon (dvs. uten kronisk, pågående vekstfaktor eller transfusjonsstøtte) ved screening som definert av følgende laboratorieparametre via sentrale laboratorieresultater:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC)

  1. For monoterapi- og pembrolizumab-kombinasjonsterapikohorter: ≥ 1000/µL
  2. For PLD-kombinasjonsterapikohort: ≥ 1500/µL
• Blodplateantall ≥ 75 000/µL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• PT/INR, aPTT ≤ 1,5 x ULN med mindre deltakeren får en stabil dose terapeutisk antikoagulasjon
• Albumin ≥ 3,0 g/dL
• Kreatininclearance eller eGFR ≥ 30 mL/min som anslått av Cockcroft-Gault-ligningen
• AST/ALT ≤ 2 x ULN. Hvis dokumentert levermetastaser, da ≤ 5X ULN

• Bilirubin

  1. For monoterapi- og pembrolizumab-kombinasjonsterapikohorter: ≤ 2 x ULN; eller bilirubin ≤ 3 x ULN hvis det skyldes Gilberts eller Crigler-Najjars sykdom
  2. For PLD-kombinasjonsterapikohort: ≤ ULN

• Tilgjengelige representative tumorprøver i parafinblokker (foretrukket) eller ≥ 20 ufargede objektglass (seriesnitt), med tilhørende patologirapport, oppnådd etter siste systemisk kreftbehandling og innen 60 dager før den planlagte første dosen av undersøkelsesproduktet (syklus 1-dager) 1). Hvis færre enn 20 ufargede lysbilder er tilgjengelige, er en diskusjon med medisinsk monitor nødvendig før påmelding. Hvis en arkivert prøve ikke er tilgjengelig, må deltakeren ha en svulst som er mottakelig for biopsi uten uakseptabel risiko for en større prosedyrekomplikasjon og samtykke til å ta en svulstbiopsi. Tumorlesjoner brukt til biopsi bør ikke være lesjoner brukt som RECIST 1.1-mållesjoner med mindre det ikke finnes andre lesjoner som er egnet for biopsi. Hvis en RECIST-mållesjon brukes til biopsi, må lesjonen være ≥ 2 cm i lengste diameter. Finnålsaspirater, cellepelleter fra pleural effusjoner, ascites og benmetastaser er ikke akseptable.

  1. For pembrolizumab-kombinasjonsterapi-kohorten: En biopsi tatt innen 60 dager etter den planlagte første dosen av undersøkelsesproduktet mens deltakeren får anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling er akseptabelt.
  2. For målanrikede ekspansjonskohorter vil påmeldingen være begrenset til deltakere med tumorbiopsier før behandling som viser ATRC-101-målekspresjon over en forhåndsdefinert terskel av IHC ved et sentrallaboratorium.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) og fertile menn med partnere som er WOCBP må bruke svært effektiv prevensjon (i henhold til CTFG 2014) fra første dose og gjennom 90 dager etter siste dose av undersøkelsesproduktet
• Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke og i stand til å overholde alle prøveprosedyrer

Eksklusjonskriterier

Personer som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert til å delta i denne prøveperioden:

• Sykdom som er egnet for lokal terapi administrert med kurativ hensikt.

• Annen ondartet sykdom enn maligniteten som skal undersøkes i denne studien i løpet av de siste 5 årene med unntak av:

  en. maligniteter som tidligere er behandlet med kurativ hensikt med en 5-års OS-rate >90 % (konsultasjon med medisinsk monitor er nødvendig før innmelding).

• Autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (f.eks. med sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) de siste 2 årene. Hormonerstatningsterapi (f.eks. insulin, tyroksin og erstatningsdose hydrokortison) regnes ikke som systemisk behandling for den autoimmune sykdommen.
• Aktiv eller tidligere paraneoplastisk nevrologisk lidelse i sentralnervesystemet (CNS) eller historie med leptomeningeal sykdom
• Tidligere allogen hematopoietisk eller solid organtransplantasjon, inkludert allogen cellulær terapi (f.eks. allogene kimære antigenreseptorer (CAR)-modifiserte T-celler). Allogene beintransplantasjoner er ikke ekskluderende.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, f.eks. cerebral vaskulær ulykke/slag eller hjerteinfarkt, innen 6 måneder før første dose av undersøkelsesproduktet, ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association ≥ klasse III), eller ustabil hjertearytmi som krever medisinering

• For PLD-kombinasjonsterapi-kohorten:

  1. Enhver historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (CHF), arytmi eller ukontrollert hypertensjon (systolisk BP > 200 mmHg eller diastolisk BP > 100 mmHg)
  2. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon måler ved ekkokardiografi eller multigated radionuclid acquisition (MUGA) under normale grenser for institusjonen
• Tilstedeværelse av aktiv, symptomatisk eller ubehandlet CNS-metastase; eller CNS-metastaser som krever lokal rettet terapi eller økende doser av kortikosteroider innen 2 uker før den planlagte første dosen av forsøksproduktet. Personer med behandlet og/eller asymptomatisk CNS-sykdom kan bli registrert dersom det er nevrologisk stabilt i løpet av de siste 2 ukene (og etter konsultasjon med Medical Monitor) forutsatt at det er målbar sykdom (RECIST 1.1) utenfor CNS og det ikke er pågående behov for kortikosteroider. å håndtere sykdommen
• HIV-infeksjon med en AIDS-definerende opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene eller med CD4+ T-celletall <350/µL
• Hepatitt B overflateantigen (HbsAg) positivt ELLER Hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc eller HBcAb) positiv og HBV viral belastning over den nedre grensen for kvantifisering
• Hepatitt C antistoff positivt med HCV viral belastning større enn eller lik nedre grense for kvantifisering
• Infeksjon som krever intravenøs antibakteriell, antiviral eller soppdrepende behandling innen 2 uker før den planlagte første dosen av undersøkelsesproduktet

• Pågående ≥ grad 2 toksisitet(er) på grunn av et tidligere administrert antikreftmiddel med følgende unntak:

  1. Grad 2 nevropati eller alopecia
  2. For monoterapi-kohortene: Grad 2 immunrelatert endokrinopati tilskrevet en sjekkpunkthemmer og kontrollert med hormonerstatning alene

• Behandling med biologiske midler (inkludert monoklonale antistoffer og cytokiner) innen 28 dager etter den planlagte første dosen av forsøksproduktet med følgende unntak:

  a. For pembrolizumab-kombinasjonsterapi-kohorten: -Anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling innen 28 dager etter den planlagte første dosen av undersøkelsesproduktet.

• Behandling med strålebehandling, kjemoterapi eller kreftbehandling med små molekyler innen 14 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før den første dosen av undersøkelsesproduktet. Behandling med nitrosourea eller mitomycin C krever en 42-dagers utvasking før den planlagte første dosen av forsøksproduktet

• For PLD-kombinasjonsterapi-kohorten:

  1. Tidligere behandling med PLD

  2. Tidligere behandling med doksorubicin eller annet antracyklin ved kumulative doser større enn 300 mg/m2.

     1. Antracyklinekvivalente doser: 1 mg Doxorubicin = 1,8 mg Epirubicin = 0,3 mg Mitoxantrone = 0,25 mg Idarubicin

  3. Antracykliner eller anti-HER2-midler, hvis siste dose ble administrert < 1 år før registrering
  4. Tidligere mediastinal bestråling > 3500 cGY
• Mottak av undersøkelsesmedisin eller utstyr som ikke er spesifisert ovenfor innen 28 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før den planlagte første dosen av undersøkelsesproduktet
• Gravid eller ammende; negativ graviditetsstatus i WOCBP må bekreftes med serumgraviditetstest ved Screening

• Anamnese med ≥ Grad 3 infusjonsrelatert reaksjon assosiert med antistoffadministrering, eller:

  1. For monoterapikohortene: Kjent allergi/intoleranse mot ATRC-101 eller dets hjelpestoffer
  2. For pembrolizumab-kombinasjonsterapi-kohorten: Kjent allergi/intoleranse mot ATRC-101, anti-PD-1 eller anti-PD-L1, eller deres hjelpestoffer
  3. For PLD-kombinasjonsterapi-kohorten: Kjent allergi/intoleranse mot ATRC-101, doksorubicin eller hjelpestoffene til ATRC-101 eller PLD
• Større operasjon eller betydelig traumatisk skade som oppstår innen 28 dager før den planlagte første dosen av undersøkelsesproduktet. Hvis større operasjon skjedde > 28 dager før syklus 1-dag 1, må personen ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før syklus 1-dag 1
• Tidligere behandling med ATRC-101
• Samtidig sykdom som enten er livstruende eller av klinisk betydning, slik at den kan begrense etterlevelsen av prøvekravene, eller etter etterforskerens vurdering vil sette deltakeren i en uakseptabel risiko for deltakelse. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer er utelukkende
• Mottak av en levende, svekket vaksine innen 28 dager etter planlagt syklus 1-dag 1. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner til injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt. Intranasale influensavaksiner (f. FluMist) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. Replikasjonsinkompetente virus-, mRNA-, underenhets-, konjugat- og toksoidvaksiner er tillatt.
• COVID-19 (SARS-CoV-2) pandemisk vurdering: COVID-19-vaksinasjonen bør ikke utsettes; det bør imidlertid utvises forsiktighet når vaksinasjon kombineres med kreftbehandling, spesielt immunterapi. Covid-19-vaksinene kan forårsake forbigående lymfadenopati og potensielt påvirke vurdering av sykdomsbyrden under screening og/eller under-studie. For å tillate korrekt tolkning og redusere tvetydige funn, bør etterforskere diskutere med deltakeren passende tidspunkt og valg av anatomisk vaksinasjonssted (alternativ) med hensyn til bildeskanning (MR eller CT). Screeningsskanninger bør innhentes før den første dosen av en covid-19-vaksine eller 4-6 uker etter den andre dosen av vaksinen. Fordi kreftpasienter anses som en sårbar befolkning, er det også et potensiale for økt immunrelaterte bivirkninger etter covid-19-vaksinasjon, inkludert CRS. Etterforskere bør bruke dømmekraft når de evaluerer og håndterer potensielt overlappende uønskede hendelser og ved å etablere årsakssammenheng med studiebehandlingen (Schönrich og Raftery 2019; Desai et al. 2021; Edmonds et al. 2021; Indini et al. 2021)

KUN for pembrolizumab-kombinasjonsterapi-kohorten:

• Opplevde ≥ Grad 3 immunrelaterte bivirkninger under immunterapi før påmelding
• Har ikke kommet seg etter grad 2 immunrelaterte bivirkninger tilskrevet immunterapi til grad 1 eller baseline før registrering.
• NSCLC med epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) eller anaplastisk lymfomreseptor tyrosinkinase (ALK) genomiske tumorforandringer
• Isolert intrakranielt tilbakefall
• Interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-smittsom pneumonitt
• Tegn og symptomer forenlig med klinisk signifikant, redusert lungefunksjon: (1) oksygennivå i blodmetning (SpO2) < 90 % i hvile på romluft; (2) dyspné i hvile (CTCAE v. 5.0 ≥ Grad 3) eller supplerende oksygen brukt for å opprettholde tilstrekkelig oksygenering innen 14 dager før den planlagte første dosen av forsøksproduktet
• Pågående immunrelatert toksisitet eller immunrelatert toksisitet som krever systemiske kortikosteroider i 30 eller flere dager på rad for en tidligere immunrelatert bivirkning før oppstart av studiebehandling

BARE for PLD-kombinasjonsterapi-kohorten:

•Tidligere legemiddelindusert kardiotoksisitet, definert som en vedvarende reduksjon i ejeksjonsfraksjonen (EF) på > 15 %.