進行性固形悪性腫瘍の成人におけるATRC-101の第1b相試験

包含基準

• 以下の確定診断：
• 単剤療法コホートの場合：手術不能、局所進行性または転移性乳癌、NSCLC、CRC、卵巣癌、または標準治療に難治性または標準治療が存在しない先端黒色腫。 標準療法に不寛容または不適格と見なされる参加者、および標準療法を提供されたが拒否された参加者も対象となる場合があります。

• ペムブロリズマブ併用療法コホートの場合: 手術不能、局所進行または転移性 NSCLC、CRC (MSI-H または dMMR のみ)、黒色腫 (ブドウ膜黒色腫を除く)、HCC、HNSCC、ESCC、UC、または以前または進行中の抗がん剤を伴う TNBC -PD-1 または抗 PD-L1 治療を受けており、X 線検査で進行しているか、最低 2 か月間安定した疾患を達成しており、担当医の判断で、ATRC-101 とペムブロリズマブの併用が有益である可能性がある。 抗 PD-1/抗 PD-L1 療法は、スクリーニング時にそのがん適応症について FDA の承認を受けている必要があります。 TMB-H、MSI-H、または dMMR の単剤療法に適格な腫瘍タイプを持ち、抗 PD-1/抗 PD-L1 療法に対して不十分な反応を示した患者は、ペムブロリズマブの併用療法に登録できます。 ATRC-101 標的陽性であると特定され、ペムブロリズマブについて FDA の承認を受けていることは、研究のメディカル モニターとの話し合いの後に追加される可能性があります。

  1. BRAF 変異メラノーマの患者は、BRAF 阻害剤を単独で、または必要に応じて MEK 阻害剤と組み合わせて投与されている必要があります。
  2. NSCLC患者は、禁忌でない限り、プラチナベースの治療を受けるべきでした
• PLD併用療法コホートの場合：プラチナベースの化学療法の最終投与中または6か月以内の進行として定義される、手術不能、局所進行または転移性の高悪性度漿液性上皮性卵巣、卵管、またはプラチナ耐性の原発性腹膜がんまたは他の標準療法に抵抗性の乳がん。
• -現地の調査員/放射線科医によって評価された、RECIST 1.1に基づく測定可能な疾患。 RECISTによると、放射線または他の局所領域療法で治療された領域にある病変は、局所領域療法後にそのような病変で進行が示された場合にのみ測定可能と見なされます.
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 ～ 1 の場合
• -スクリーニング時の適切な臓器および骨髄機能（つまり、慢性的で継続的な成長因子または輸血のサポートなし） 中央検査結果による次の検査パラメーターによって定義される：

• 絶対好中球数 (ANC)

  1. 単剤療法およびペムブロリズマブ併用療法コホートの場合: ≥ 1000/µL
  2. PLD 併用療法コホートの場合: ≥ 1500/µL
• 血小板数≧75,000/μL
• ヘモグロビン≧9.0g/dL
• -PT / INR、aPTT ≤ 1.5 x ULN 参加者が治療的抗凝固薬の安定した用量を受けていない場合
• アルブミン≧3.0g/dL
• -Cockcroft-Gault式で推定されるクレアチニンクリアランスまたはeGFR ≥ 30 mL/min
• AST/ALT ≤ 2 x ULN。 -肝転移が記録されている場合、≤5X ULN

• ビリルビン

  1. 単剤療法およびペムブロリズマブ併用療法コホートの場合：≤ 2 x ULN; -またはビリルビン≤3 x ULN ギルバートまたはクリグラー・ナジャー病による場合
  2. PLD併用療法コホートの場合：≤ULN

• パラフィンブロック（望ましい）または 20 枚以上の無染色スライド（連続切片）の利用可能な代表的な腫瘍標本と、関連する病理学レポートがあり、最後の全身抗がん療法後、治験薬の計画された最初の投与前 60 日以内に取得された（サイクル 1-デイ1)。 未染色のスライドが 20 枚未満の場合は、登録前にメディカル モニターとの話し合いが必要です。 アーカイブされたサンプルが利用できない場合、参加者は生検に適した腫瘍を持っている必要があり、重大な手続き上の合併症の許容できないリスクがなく、腫瘍生検を受けることに同意する必要があります。 生検に使用される腫瘍病変は、生検に適した病変が他にない場合を除き、RECIST 1.1 標的病変として使用される病変であってはなりません。 RECIST 標的病変を生検に使用する場合、病変の最長直径は 2 cm 以上でなければなりません。 穿刺吸引液、胸水からの細胞ペレット、腹水、および骨転移は認められません。

  1. ペムブロリズマブ併用療法コホートの場合：参加者が抗PD-1 /抗PD-L1療法を受けている間に、計画された治験薬の初回投与から60日以内に収集された生検は許容されます。
  2. 標的が豊富な拡大コホートの場合、登録は、中央検査室での IHC によって事前に定義された閾値を超える ATRC-101 標的発現を示す治療前の腫瘍生検を受けた参加者に限定されます。
• 出産の可能性がある女性 (WOCBP) および WOCBP であるパー​​トナーを持つ妊娠可能な男性は、最初の投与から治験薬の最終投与後 90 日まで、非常に効果的な避妊法 (CTFG 2014 による) を使用する必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセントを提供する意思と能力があり、すべての試験手順を順守できる

除外基準

次の基準のいずれかを満たす個人は、この試験に参加する資格がありません。

• 治癒を目的とした局所療法に適した疾患。

• -過去5年以内にこの試験で調査される悪性腫瘍以外の悪性疾患：

  を。 -以前に治癒目的で治療された悪性腫瘍 5年OS率> 90％（登録前にメディカルモニターとの相談が必要）。

• -過去2年間の全身治療（例、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬による）を必要とする自己免疫疾患。 ホルモン補充療法 (例えば、インスリン、チロキシン、補充用量のヒドロコルチゾン) は、自己免疫疾患の全身療法とは見なされません。
• -中枢神経系（CNS）の活動性または以前の腫瘍随伴性神経障害または軟髄膜疾患の病歴
• -同種細胞療法を含む以前の同種造血または固形臓器移植（例：同種キメラ抗原受容体（CAR）改変T細胞）。 同種骨移植は排他的ではありません。
• -治験薬の初回投与前6か月以内の脳血管障害/脳卒中または心筋梗塞などの臨床的に重要な心血管疾患、不安定狭心症、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会≥クラスIII）、または薬を必要とする不安定な不整脈

• PLD 併用療法コホートの場合:

  1. -文書化されたうっ血性心不全（CHF）、不整脈、または制御されていない高血圧の病歴（収縮期血圧> 200 mmHgまたは拡張期血圧> 100 mmHg）
  2. -心エコー検査またはマルチゲート放射性核種取得（MUGA）による左室駆出率の測定が、施設の通常の限界を下回っている
• -活動性、症候性、または未治療のCNS転移の存在;または 治験薬の計画された最初の投与前の2週間以内に、局所的な指示された治療またはコルチコステロイドの用量の増加を必要とするCNS転移。 治療済みおよび/または無症候性のCNS疾患を持つ個人は、CNS以外に測定可能な疾患（RECIST 1.1）があり、コルチコステロイドの継続的な要件がない場合、過去2週間にわたって神経学的に安定している場合（およびメディカルモニターとの相談後）に登録することができます病気を管理する
• -過去12か月以内にAIDSを定義する日和見感染によるHIV感染、またはCD4 + T細胞数が350 / µL未満
• -B型肝炎表面抗原（HbsAg）陽性またはB型肝炎コア抗体（抗HBcまたはHBcAb）陽性および定量下限を超えるHBVウイルス負荷
• -HCVウイルス量が定量下限以上のC型肝炎抗体陽性
• -静脈内抗菌、抗ウイルス、または抗真菌療法を必要とする感染症 治験薬の計画された最初の投与前の2週間以内

• -以前に投与された抗がん剤による進行中のグレード2以上の毒性（以下を除く）：

  1. グレード2の神経障害または脱毛症
  2. 単剤療法コホートの場合：チェックポイント阻害剤に起因するグレード2の免疫関連内分泌障害で、ホルモン補充のみで制御されている

• -治験薬の計画された最初の投与から28日以内の生物学的薬剤（モノクローナル抗体およびサイトカインを含む）による治療 以下を除く：

  a.ペムブロリズマブ併用療法コホートの場合： -抗PD-1 /抗PD-L1治療 治験薬の計画された最初の投与から28日以内。

• -治験薬の初回投与前の14日または5半減期（いずれか長い方）以内の放射線、化学療法、または抗がん性低分子療法による治療。 -ニトロソウレアまたはマイトマイシンCによる治療には、予定されている治験薬の初回投与前に42日間のウォッシュアウトが必要です

• PLD 併用療法コホートの場合:

  1. PLDによる前治療

  2. -300mg / m2を超える累積用量でのドキソルビシンまたは他のアントラサイクリンによる以前の治療。

     1. アントラサイクリン等価用量: 1 mg ドキソルビシン = 1.8 mg エピルビシン = 0.3 mg ミトキサントロン = 0.25 mg イダルビシン

  3. -アントラサイクリンまたは抗HER2剤、最後の用量が登録の1年未満で投与された場合
  4. 以前の縦隔照射 > 3500 cGY
• 治験薬の計画された最初の投与前の28日または5半減期（いずれか長い方）以内に、上記で特に指定されていない治験薬またはデバイスの受領
• 妊娠中または授乳中; WOCBPの陰性妊娠状態は、スクリーニング時の血清妊娠検査によって確認する必要があります

• -抗体投与に関連するグレード3以上の注入関連反応の病歴、または：

  1. -単剤療法コホートの場合：ATRC-101またはその賦形剤に対する既知のアレルギー/不耐性
  2. -ペムブロリズマブ併用療法コホートの場合：ATRC-101、抗PD-1または抗PD-L1、またはそれらの賦形剤に対する既知のアレルギー/不耐性
  3. -PLD併用療法コホートの場合：ATRC-101、ドキソルビシン、またはATRC-101またはPLDの賦形剤に対する既知のアレルギー/不耐性
• -計画された最初の投与前の28日以内に発生した大手術または重大な外傷 治験薬。 -大手術がサイクル1-1日目の28日以上前に発生した場合、個人はサイクル1-1日目の前の介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります
• ATRC-101による前治療
• -生命を脅かす、または臨床的に重要な併発疾患 試験要件の遵守を制限する可能性がある、または治験責任医師の評価では、参加者を参加の許容できないリスクにさらします。 -コントロールされていない胸水、心膜液または腹水は除外されます 繰り返しドレナージ手順を必要とします
• 計画されたサイクル 1-1 日目から 28 日以内に弱毒生ワクチンを受領する。狂犬病、Bacillus Calmette-Guerin (BCG)、および腸チフスワクチン。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化インフルエンザワクチンであり、許可されています。 鼻腔内インフルエンザワクチン（例： FluMist) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。 複製能のないウイルス、mRNA、サブユニット、コンジュゲート、およびトキソイド ワクチンは許可されます。
• COVID-19 (SARS-CoV-2) パンデミックの考察: COVID-19 ワクチン接種を遅らせるべきではありません。ただし、予防接種とがん治療、特に免疫療法を併用する場合は注意が必要です。 COVID-19 ワクチンは、一過性のリンパ節腫脹を引き起こす可能性があり、スクリーニング中および/または研究中の疾患負担の評価に影響を与える可能性があります。 正しい解釈を可能にし、あいまいな所見を減らすために、研究者は、イメージング スキャン (MRI または CT) に関して、ワクチン接種 (代替) の解剖学的部位の適切なタイミングと選択について参加者と話し合う必要があります。 スクリーニング スキャンは、COVID-19 ワクチンの 1 回目の接種前、または 2 回目のワクチン接種の 4 ～ 6 週間後に取得する必要があります。 がん患者は脆弱な集団と見なされているため、COVID-19 ワクチン接種後、CRS を含む免疫関連の有害事象が高まる可能性もあります。 研究者は、重複する可能性のある有害事象を評価および管理し、研究治療との因果関係を確立する際に判断を下す必要があります (Schönrich and Raftery 2019; Desai et al. 2021; Edmonds et al. 2021; Indini et al. 2021)。

ペムブロリズマブ併用療法コホートのみ:

• -登録前の免疫療法中にグレード3以上の免疫関連の有害事象を経験した
• -免疫療法に起因するグレード2の免疫関連有害事象からグレード1または登録前のベースラインまで回復していない。
• 上皮成長因子受容体（EGFR）または未分化リンパ腫受容体チロシンキナーゼ（ALK）のゲノム腫瘍変化を伴うNSCLC
• 孤立した頭蓋内再発
• 間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎
• 臨床的に重要な肺機能の低下に一致する徴候および症状: (1) 安静時の室内空気での血中飽和酸素レベル (SpO2) < 90%; (2) 安静時の呼吸困難 (CTCAE v. 5.0 ≥ グレード 3) または治験薬の計画された最初の投与前の 14 日以内に適切な酸素化を維持するために使用される酸素補給
• -進行中の免疫関連毒性または全身性コルチコステロイドを必要とする免疫関連毒性 研究治療の開始前の以前の免疫関連有害事象のために30日以上連続して

PLD併用療法コホートのみ：

•駆出率（EF）の15％を超える持続的な減少と定義される、以前の薬物誘発性心毒性。