En fas 1b-studie av ATRC-101 hos vuxna med avancerade solida maligniteter

Inklusionskriterier

• Bekräftad diagnos av:
• För monoterapikohorterna: Inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer, NSCLC, CRC, äggstockscancer eller akralt melanom som är refraktär mot standardterapi eller för vilken ingen standardterapi existerar. Deltagare som anses intoleranta mot eller inte är berättigade till standardterapi(er), samt deltagare som erbjudits men tackat nej till standardterapi(er), kan också vara berättigade.

• För kombinationsterapikohorten pembrolizumab: Inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC, CRC (endast MSI-H eller dMMR), melanom (med undantag för uvealt melanom), HCC, HNSCC, ESCC, UC eller TNBC med tidigare eller pågående anti -PD-1- eller anti-PD-L1-behandling och har utvecklats röntgenmässigt eller har uppnått stabil sjukdom i minst två månader och som, enligt deras behandlande läkares bedömning, skulle kunna dra nytta av en kombination av ATRC-101 och pembrolizumab. Anti-PD-1/anti-PD-L1-terapin måste vara godkänd av FDA för sin cancerindikation vid tidpunkten för screening. Patienter med de tumörtyper som är kvalificerade för monoterapi som är TMB-H, MSI-H eller dMMR och som har haft ett otillfredsställande svar på anti-PD-1/anti-PD-L1-terapi kan registreras för pembrolizumab-kombinationen, och ytterligare indikationer som har identifierats som ATRC-101 målpositiva och är FDA-godkända för pembrolizumab kan läggas till efter diskussion med studien Medical Monitor.

  1. Individer med BRAF-mutant melanom måste ha fått BRAF-hämmare ensamma eller i kombination med en MEK-hämmare, om så är indicerat.
  2. Individer med NSCLC bör ha fått platinabaserad behandling om det inte är kontraindicerat
• För PLD-kombinationsterapikohorten: Inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserad höggradig serös epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer som är platinaresistent, definierad som progression under eller inom 6 månader efter den sista dosen platinabaserad kemoterapi ELLER bröstcancer som är refraktär mot andra standardterapier.
• Mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1, bedömd av den lokala platsutredaren/radiologen. Enligt RECIST anses lesioner belägna i ett område som behandlats med strålning eller annan lokoregional terapi endast mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner efter lokoregional terapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1
• Adekvat organ- och märgfunktion (d.v.s. utan kronisk, pågående tillväxtfaktor eller transfusionsstöd) vid screening enligt definitionen av följande laboratorieparametrar via centrala laboratorieresultat:

• Absolut antal neutrofiler (ANC)

  1. För monoterapi och pembrolizumab kombinationsterapikohorter: ≥ 1000/µL
  2. För PLD-kombinationsterapikohort: ≥ 1500/µL
• Trombocytantal ≥ 75 000/µL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• PT/INR, aPTT ≤ 1,5 x ULN om inte deltagaren får en stabil dos av terapeutisk antikoagulering
• Albumin ≥ 3,0 g/dL
• Kreatininclearance eller eGFR ≥ 30 mL/min uppskattat av Cockcroft-Gaults ekvation
• AST/ALT ≤ 2 x ULN. Om dokumenterade levermetastaser, då ≤ 5X ULN

• Bilirubin

  1. För monoterapi och pembrolizumab kombinationsterapikohorter: ≤ 2 x ULN; eller bilirubin ≤ 3 x ULN om det beror på Gilberts eller Crigler-Najjars sjukdom
  2. För PLD-kombinationsterapikohort: ≤ ULN

• Tillgängliga representativa tumörprover i paraffinblock (föredraget) eller ≥ 20 ofärgade objektglas (seriesnitt), med en tillhörande patologirapport, erhållen efter sista systemisk anticancerterapi och inom 60 dagar före den planerade första dosen av undersökningsprodukten (cykel 1-dag 1). Om färre än 20 ofärgade objektglas finns tillgängliga, krävs en diskussion med Medical Monitor före registreringen. Om ett arkiverat prov inte är tillgängligt måste deltagaren ha en tumör som är mottaglig för biopsi utan oacceptabel risk för en större procedurkomplikation och samtycke till att göra en tumörbiopsi. Tumörlesioner som används för biopsi bör inte vara lesioner som används som RECIST 1.1 mållesioner såvida det inte finns några andra lesioner som är lämpliga för biopsi. Om en RECIST-målskada används för biopsi måste lesionen vara ≥ 2 cm i längsta diameter. Finnålsaspirater, cellpellets från pleurautgjutning, ascites och benmetastaser är inte acceptabla.

  1. För kombinationsterapikohorten pembrolizumab: En biopsi som samlats in inom 60 dagar efter den planerade första dosen av prövningsprodukten medan deltagaren får anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling är acceptabel.
  2. För målberikade expansionskohorter kommer inskrivningen att vara begränsad till deltagare med förbehandlingstumörbiopsier som visar ATRC-101 måluttryck över en fördefinierad tröskel av IHC vid ett centralt laboratorium.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och fertila män med partner som är WOCBP måste använda högeffektiva preventivmedel (enligt CTFG 2014) från första dosen och fram till 90 dagar efter slutdosen av prövningsprodukten
• Villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke och kan följa alla testprocedurer

Exklusions kriterier

Individer som uppfyller något av följande kriterier är inte berättigade att delta i denna prövning:

• Sjukdom som är lämplig för lokal terapi administrerad med kurativ avsikt.

• Annan malign sjukdom än den malignitet som ska undersökas i denna studie under de senaste 5 åren med undantag av:

  a. maligniteter som tidigare behandlats med kurativ avsikt med en 5-årig OS-frekvens >90 % (konsultation med Medical Monitor krävs före inskrivning).

• Autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling (t.ex. med sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel) under de senaste 2 åren. Hormonersättningsterapi (t.ex. insulin, tyroxin och ersättningsdos hydrokortison) anses inte vara systemisk behandling för den autoimmuna sjukdomen.
• Aktiv eller tidigare paraneoplastisk neurologisk störning i centrala nervsystemet (CNS) eller historia av leptomeningeal sjukdom
• Tidigare allogen hematopoetisk eller solid organtransplantation, inklusive allogen cellulär terapi (t.ex. allogen chimär antigenreceptor (CAR)-modifierade T-celler). Allogena bentransplantat är inte uteslutande.
• Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom, t.ex. cerebral vaskulär olycka/stroke eller hjärtinfarkt, inom 6 månader före första dosen av prövningsprodukten, instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association ≥ Klass III) eller instabil hjärtarytmi som kräver medicin

• För PLD-kombinationsterapikohorten:

  1. Eventuell historia av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (CHF), arytmi eller okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 200 mmHg eller diastoliskt tryck > 100 mmHg)
  2. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion mäts med ekokardiografi eller multigated radionuklidinsamling (MUGA) under normala gränser för institutionen
• Närvaro av aktiv, symptomatisk eller obehandlad CNS-metastasering; eller CNS-metastaser som kräver lokal riktad terapi eller ökande doser av kortikosteroider inom 2 veckor före den planerade första dosen av prövningsprodukten. Individer med behandlad och/eller asymtomatisk CNS-sjukdom kan inskrivas om neurologiskt stabila under de senaste 2 veckorna (och efter samråd med Medical Monitor) förutsatt att det finns en mätbar sjukdom (RECIST 1.1) utanför CNS och det inte finns något pågående behov av kortikosteroider. att hantera sjukdomen
• HIV-infektion med en AIDS-definierande opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna eller med ett CD4+ T-cellantal <350/µL
• Hepatit B ytantigen (HbsAg) positiv ELLER Hepatit B kärnantikropp (anti-HBc eller HBcAb) positiv och HBV viral belastning över den nedre gränsen för kvantifiering
• Hepatit C antikropp positiv med HCV viral belastning större än eller lika med den nedre gränsen för kvantifiering
• Infektion som kräver intravenös antibakteriell, antiviral eller svampdödande behandling inom 2 veckor före den planerade första dosen av prövningsprodukten

• Pågående ≥ grad 2 toxicitet(er) på grund av ett tidigare administrerat anticancermedel med följande undantag:

  1. Grad 2 neuropati eller alopeci
  2. För monoterapikohorterna: Grad 2 immunrelaterad endokrinopati tillskriven en checkpoint-hämmare och kontrollerad med enbart hormonersättning

• Behandling med biologiska medel (inklusive monoklonala antikroppar och cytokiner) inom 28 dagar efter den planerade första dosen av prövningsprodukten med följande undantag:

  a.För pembrolizumab-kombinationsterapikohorten: -Anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling inom 28 dagar efter den planerade första dosen av prövningsprodukten.

• Behandling med strålning, kemoterapi eller terapi med små molekyler mot cancer inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av prövningsprodukten. Behandling med nitrosoureas eller mitomycin C kräver en 42-dagars tvättning före den planerade första dosen av prövningsprodukten

• För PLD-kombinationsterapikohorten:

  1. Tidigare behandling med PLD

  2. Tidigare behandling med doxorubicin eller annat antracyklin i kumulativa doser över 300 mg/m2.

     1. Antracyklinekvivalenta doser: 1 mg Doxorubicin = 1,8 mg Epirubicin = 0,3 mg Mitoxantron = 0,25 mg Idarubicin

  3. Antracykliner eller anti-HER2-medel, om sista dosen administrerades < 1 år före inskrivning
  4. Tidigare mediastinal bestrålning > 3500 cGY
• Mottagande av prövningsläkemedel eller utrustning som inte specificerats ovan inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den planerade första dosen av prövningsprodukten
• Gravid eller ammande; negativ graviditetsstatus i WOCBP måste bekräftas med serumgraviditetstest vid screening

• Historik med ≥ Grad 3 infusionsrelaterad reaktion i samband med administrering av antikroppar, eller:

  1. För monoterapikohorterna: Känd allergi/intolerans mot ATRC-101 eller dess hjälpämnen
  2. För kombinationsterapikohorten pembrolizumab: Känd allergi/intolerans mot ATRC-101, anti-PD-1 eller anti-PD-L1, eller deras hjälpämnen
  3. För PLD-kombinationsterapikohorten: Känd allergi/intolerans mot ATRC-101, doxorubicin eller mot hjälpämnena av ATRC-101 eller PLD
• Större operation eller betydande traumatisk skada som inträffar inom 28 dagar före den planerade första dosen av prövningsprodukten. Om större operation inträffade > 28 dagar före cykel 1-dag 1, måste individen ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen före cykel 1-dag 1
• Tidigare behandling med ATRC-101
• Interkurrent sjukdom som antingen är livshotande eller av klinisk betydelse så att den kan begränsa efterlevnaden av prövningens krav, eller enligt utredarens bedömning skulle innebära en oacceptabel risk för deltagaren att delta. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer är uteslutande
• Mottagande av ett levande, försvagat vaccin inom 28 dagar efter planerad cykel 1-dag 1. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gula febern, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna. Intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Replikationsinkompetenta virus-, mRNA-, subenhets-, konjugat- och toxoidvacciner är tillåtna.
• Covid-19 (SARS-CoV-2) pandemiövervägande: Covid-19-vaccinationen bör inte försenas; dock bör försiktighet iakttas när vaccination kombineras med cancerterapi, särskilt immunterapi. Covid-19-vaccinerna kan orsaka övergående lymfadenopati och potentiellt påverka bedömningen av sjukdomsbördan under screening och/eller vid studie. För att möjliggöra korrekt tolkning och minska tvetydiga fynd bör utredarna diskutera med deltagaren lämplig tidpunkt och val av anatomiskt vaccinationsställe (alternativt) med avseende på bildundersökningar (MRT eller CT). Screening ska göras före den första dosen av ett covid-19-vaccin eller 4-6 veckor efter den andra dosen av vaccinet. Eftersom cancerpatienter anses vara en sårbar befolkning finns det efter covid-19-vaccination också en potential för förhöjda immunrelaterade biverkningar inklusive CRS. Utredarna bör använda omdöme när de utvärderar och hanterar potentiellt överlappande biverkningar och vid fastställande av kausalitet med studiebehandlingen (Schönrich och Raftery 2019; Desai et al. 2021; Edmonds et al. 2021; Indini et al. 2021)

ENDAST för pembrolizumab-kombinationsterapikohorten:

• Upplevt ≥ Grad 3 immunrelaterade biverkningar under immunterapi före inskrivning
• Har inte återhämtat sig från immunrelaterade biverkningar av grad 2 tillskrivna immunterapi till grad 1 eller baslinje före inskrivningen.
• NSCLC med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) eller anaplastisk lymfomreceptortyrosinkinas (ALK) genomiska tumörförändringar
• Isolerat intrakraniellt återfall
• Interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit
• Tecken och symtom som överensstämmer med kliniskt signifikant, nedsatt lungfunktion: (1) blodmättnad syrenivå (SpO2) < 90 % i vila på rumsluft; (2) dyspné i vila (CTCAE v. 5.0 ≥ Grad 3) eller extra syre som används för att upprätthålla adekvat syresättning inom 14 dagar före den planerade första dosen av prövningsprodukten
• Pågående immunrelaterad toxicitet eller immunrelaterad toxicitet som kräver systemiska kortikosteroider i 30 eller fler dagar i följd för en tidigare immunrelaterad biverkning innan studiebehandlingen påbörjas

ENDAST för PLD-kombinationsterapikohorten:

•Tidigare läkemedelsinducerad kardiotoxicitet, definierad som en ihållande minskning av ejektionsfraktionen (EF) på > 15 %.