Un ensayo de fase 1b de ATRC-101 en adultos con neoplasias malignas sólidas avanzadas

Criterios de inclusión

• Diagnóstico confirmado de:
• Para las cohortes de monoterapia: cáncer de mama inoperable, localmente avanzado o metastásico, NSCLC, CRC, cáncer de ovario o melanoma acral refractario a la terapia estándar o para el cual no existe una terapia estándar. Los participantes que se consideren intolerantes o no elegibles para la(s) terapia(s) estándar, así como los participantes a los que se les haya ofrecido pero rechazado la(s) terapia(s) estándar, también pueden ser elegibles.

• Para la cohorte de terapia combinada de pembrolizumab: NSCLC inoperable, localmente avanzado o metastásico, CRC (solo MSI-H o dMMR), melanoma (con la excepción del melanoma uveal), CHC, HNSCC, ESCC, UC o TNBC con anti -Tratamiento de PD-1 o anti-PD-L1 y hayan progresado radiográficamente o hayan logrado una enfermedad estable durante un mínimo de dos meses y que, a juicio de sus médicos tratantes, podrían beneficiarse de una combinación de ATRC-101 y pembrolizumab. La terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 debe estar aprobada por la FDA para su indicación de cáncer en el momento de la selección. Los pacientes con los tipos de tumores elegibles para monoterapia que son TMB-H, MSI-H o dMMR y que han tenido una respuesta insatisfactoria a la terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 pueden inscribirse para la combinación de pembrolizumab, y las indicaciones adicionales que hayan han sido identificados como objetivo ATRC-101 positivo y están aprobados por la FDA para pembrolizumab y pueden agregarse luego de una discusión con el Monitor médico del estudio.

  1. Las personas con melanoma mutante BRAF deben haber recibido inhibidores de BRAF solos o en combinación con un inhibidor de MEK, si está indicado.
  2. Las personas con NSCLC deberían haber recibido una terapia basada en platino a menos que esté contraindicado
• Para la cohorte de terapia combinada de PLD: cáncer epitelial seroso de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario inoperable, localmente avanzado o metastásico de alto grado que es resistente al platino, definido como progresión durante o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia basada en platino O cáncer de mama que es refractario a otras terapias estándar.
• Enfermedad medible basada en RECIST 1.1, evaluada por el investigador/radiólogo del sitio local. Según RECIST, las lesiones situadas en un área tratada con radiación u otra terapia locorregional se consideran medibles solo si se ha demostrado progresión en dichas lesiones después de la terapia locorregional.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Función adecuada de los órganos y la médula (es decir, sin factor de crecimiento en curso crónico o soporte de transfusiones) en la selección según lo definido por los siguientes parámetros de laboratorio a través de los resultados del laboratorio central:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)

  1. Para cohortes de monoterapia y terapia combinada de pembrolizumab: ≥ 1000/µL
  2. Para la cohorte de terapia combinada de PLD: ≥ 1500/µL
• Recuento de plaquetas ≥ 75.000/µL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• PT/INR, aPTT ≤ 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo una dosis estable de anticoagulación terapéutica
• Albúmina ≥ 3,0 g/dL
• Aclaramiento de creatinina o eGFR ≥ 30 ml/min según lo estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault
• AST/ALT ≤ 2 x LSN. Si hay metástasis hepáticas documentadas, entonces ≤ 5X LSN

• bilirrubina

  1. Para cohortes de monoterapia y terapia combinada de pembrolizumab: ≤ 2 x LSN; o bilirrubina ≤ 3 x ULN si se debe a enfermedad de Gilbert o Crigler-Najjar
  2. Para la cohorte de terapia combinada PLD: ≤ LSN

• Muestras tumorales representativas disponibles en bloques de parafina (preferido) o ≥ 20 portaobjetos sin teñir (secciones seriadas), con un informe patológico asociado, obtenidas después de la última terapia anticancerosa sistémica y dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis planificada del producto en investigación (Ciclo 1-Día 1). Si hay menos de 20 portaobjetos sin teñir disponibles, se requiere una discusión con el monitor médico antes de la inscripción. Si una muestra archivada no está disponible, el participante debe tener un tumor que se pueda someter a una biopsia sin un riesgo inaceptable de una complicación importante del procedimiento y dar su consentimiento para que se le realice una biopsia del tumor. Las lesiones tumorales utilizadas para la biopsia no deben ser lesiones utilizadas como lesiones diana de RECIST 1.1 a menos que no haya otras lesiones adecuadas para la biopsia. Si se usa una lesión objetivo RECIST para la biopsia, la lesión debe tener ≥ 2 cm de diámetro más largo. No son aceptables los aspirados con aguja fina, los sedimentos celulares de derrames pleurales, la ascitis y las metástasis óseas.

  1. Para la cohorte de terapia combinada de pembrolizumab: Se acepta una biopsia recolectada dentro de los 60 días posteriores a la primera dosis planificada del producto en investigación mientras el participante recibe terapia anti-PD-1/anti-PD-L1.
  2. Para las cohortes de expansión enriquecidas con objetivos, la inscripción se limitará a los participantes con biopsias tumorales previas al tratamiento que demuestren una expresión objetivo de ATRC-101 por encima de un umbral predefinido por IHC en un laboratorio central.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres fértiles con parejas que son WOCBP deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (según CTFG 2014) desde la primera dosis y hasta 90 días después de la dosis final del producto en investigación
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito y capaz de cumplir con todos los procedimientos del ensayo

Criterio de exclusión

Las personas que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en este ensayo:

• Enfermedad que es adecuada para la terapia local administrada con intención curativa.

• Enfermedad maligna distinta de la neoplasia maligna que se investigará en este ensayo en los últimos 5 años con la excepción de:

  a. neoplasias malignas previamente tratadas con intención curativa con una tasa de SG a 5 años >90 % (se requiere una consulta con el monitor médico antes de la inscripción).

• Enfermedad autoinmune que requiere tratamiento sistémico (p. ej., con agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo hormonal (p. ej., insulina, tiroxina y dosis de reemplazo de hidrocortisona) no se considera un tratamiento sistémico para la enfermedad autoinmune.
• Trastorno neurológico paraneoplásico activo o previo del sistema nervioso central (SNC) o antecedentes de enfermedad leptomeníngea
• Trasplante previo de órganos sólidos o hematopoyéticos alogénicos, incluida la terapia celular alogénica (p. ej., células T modificadas con receptor de antígeno quimérico alogénico [CAR]). Los injertos óseos alogénicos no son excluyentes.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, p. ej., accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular o infarto de miocardio, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del producto en investigación, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥ III de la New York Heart Association) o arritmia cardíaca inestable que requiere medicación

• Para la cohorte de terapia combinada PLD:

  1. Cualquier historial de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) documentada, arritmia o hipertensión no controlada (PA sistólica > 200 mmHg o PA diastólica > 100 mmHg)
  2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo medida por ecocardiografía o adquisición de radionúclidos multigated (MUGA) por debajo de los límites normales para la institución
• Presencia de metástasis del SNC activa, sintomática o no tratada; o metástasis del SNC que requiere terapia dirigida local o dosis crecientes de corticosteroides dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis planificada del producto en investigación. Las personas con enfermedad del SNC tratada y/o asintomática pueden inscribirse si están neurológicamente estables durante las 2 semanas anteriores (y después de consultar con el monitor médico) siempre que haya una enfermedad medible (RECIST 1.1) fuera del SNC y no haya un requerimiento continuo de corticosteroides para controlar la enfermedad
• Infección por VIH con una infección oportunista definitoria de sida en los últimos 12 meses o con un recuento de células T CD4+ <350/µL
• Antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) positivo O anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc o HBcAb) positivo y carga viral del VHB por encima del límite inferior de cuantificación
• Anticuerpos contra la hepatitis C positivos con carga viral del VHC mayor o igual al límite inferior de cuantificación
• Infección que requiere terapia intravenosa antibacteriana, antiviral o antifúngica dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis planificada del producto en investigación

• Toxicidad en curso ≥ Grado 2 debido a un agente anticanceroso administrado previamente con las siguientes excepciones:

  1. Neuropatía o alopecia de grado 2
  2. Para las cohortes de monoterapia: endocrinopatía relacionada con el sistema inmunitario de grado 2 atribuida a un inhibidor de puntos de control y controlada solo con reemplazo hormonal

• Tratamiento con agentes biológicos (incluidos anticuerpos monoclonales y citoquinas) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis planificada del producto en investigación con la siguiente excepción:

  a.Para la cohorte de terapia combinada de pembrolizumab: -Tratamiento anti-PD-1/anti-PD-L1 dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis planificada del producto en investigación.

• Tratamiento con radiación, quimioterapia o terapia de moléculas pequeñas contra el cáncer dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del producto en investigación. El tratamiento con nitrosoureas o mitomicina C requiere un lavado de 42 días antes de la primera dosis planificada del producto en investigación

• Para la cohorte de terapia combinada de PLD:

  1. Tratamiento previo con DLP

  2. Tratamiento previo con doxorrubicina u otra antraciclina a dosis acumuladas superiores a 300 mg/m2.

     1. Dosis equivalentes de antraciclina: 1 mg de doxorrubicina = 1,8 mg de epirrubicina = 0,3 mg de mitoxantrona = 0,25 mg de idarrubicina

  3. Antraciclinas o agentes anti-HER2, si la última dosis se administró < 1 año antes de la inscripción
  4. Irradiación mediastínica previa > 3500 cGY
• Recepción de cualquier fármaco o dispositivo en investigación no especificado anteriormente dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis planificada del producto en investigación
• embarazada o amamantando; el estado de embarazo negativo en WOCBP debe confirmarse mediante una prueba de embarazo en suero en la selección

• Antecedentes de reacción relacionada con la infusión de grado ≥ 3 asociada con la administración de anticuerpos, o:

  1. Para las cohortes de monoterapia: Alergia/intolerancia conocida a ATRC-101 o sus excipientes
  2. Para la cohorte de terapia combinada de pembrolizumab: alergia/intolerancia conocida a ATRC-101, anti-PD-1 o anti-PD-L1, o sus excipientes
  3. Para la cohorte de terapia combinada con PLD: alergia/intolerancia conocida a ATRC-101, doxorrubicina o a los excipientes de ATRC-101 o PLD
• Cirugía mayor o lesión traumática significativa que ocurra dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis planificada del producto en investigación. Si la cirugía mayor ocurrió > 28 días antes del Ciclo 1-Día 1, el individuo debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes del Ciclo 1-Día 1
• Tratamiento previo con ATRC-101
• Enfermedad intercurrente que pone en peligro la vida o de importancia clínica tal que podría limitar el cumplimiento de los requisitos del ensayo, o en la evaluación del Investigador pondría al participante en un riesgo inaceptable para participar. El derrame pleural no controlado, el derrame pericárdico o la ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes son excluyentes.
• Recibir una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días del Ciclo 1-Día 1 planificado. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas. Vacunas antigripales intranasales (p. FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Se permiten las vacunas virales, de ARNm, de subunidades, conjugadas y de toxoides incompetentes para la replicación.
• Consideración pandémica de COVID-19 (SARS-CoV-2): la vacunación contra COVID-19 no debe retrasarse; sin embargo, se debe tener precaución al combinar la vacunación con la terapia contra el cáncer, particularmente la inmunoterapia. Las vacunas COVID-19 pueden causar linfadenopatía transitoria y potencialmente impactar en la evaluación de la carga de la enfermedad durante la detección y/o en el estudio. Para permitir una interpretación correcta y reducir los resultados equívocos, los investigadores deben discutir con el participante el momento apropiado y la selección del sitio anatómico de vacunación (alternativo) con respecto a las exploraciones por imágenes (MRI o CT). Las exploraciones de detección deben adquirirse antes de la primera dosis de una vacuna contra el COVID-19 o de 4 a 6 semanas después de la segunda dosis de la vacuna. Debido a que los pacientes con cáncer se consideran una población vulnerable, después de la vacunación contra el COVID-19 también existe la posibilidad de que aumenten los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, incluido el CRS. Los investigadores deben usar el juicio al evaluar y manejar los eventos adversos potencialmente superpuestos y al establecer la causalidad con el tratamiento del estudio (Schönrich y Raftery 2019; Desai et al. 2021; Edmonds et al. 2021; Indini et al. 2021)

SOLO para la cohorte de terapia combinada de pembrolizumab:

• Experimentó eventos adversos relacionados con la inmunidad de grado ≥ 3 mientras recibía inmunoterapia antes de la inscripción
• No se han recuperado de los eventos adversos relacionados con la inmunidad de Grado 2 atribuidos a la inmunoterapia de Grado 1 o al inicio antes de la inscripción.
• NSCLC con alteraciones tumorales genómicas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o del receptor de linfoma anaplásico tirosina quinasa (ALK)
• Recaída intracraneal aislada
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa
• Signos y síntomas consistentes con una función pulmonar disminuida clínicamente significativa: (1) nivel de saturación de oxígeno en sangre (SpO2) < 90% en reposo con aire ambiente; (2) disnea en reposo (CTCAE v. 5.0 ≥ Grado 3) u oxígeno suplementario utilizado para mantener una oxigenación adecuada dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis planificada del producto en investigación
• Toxicidad relacionada con el sistema inmunitario en curso o toxicidad relacionada con el sistema inmunitario que requiere corticosteroides sistémicos durante 30 días consecutivos o más por un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario previo antes del inicio del tratamiento del estudio

SOLO para la cohorte de terapia combinada de PLD:

•Cardiotoxicidad previa inducida por fármacos, definida como una disminución sostenida de la fracción de eyección (FE) > 15%.