Испытание фазы 1b ATRC-101 у взрослых с прогрессирующими солидными злокачественными новообразованиями

Критерии включения

• Подтвержденный диагноз:
• Для групп монотерапии: неоперабельный, местно-распространенный или метастатический рак молочной железы, НМРЛ, КРР, рак яичников или акральная меланома, рефрактерная к стандартной терапии или для которой не существует стандартной терапии. Участники, которые считаются непереносимыми стандартной(ыми) терапией(ями) или не имеют права на нее, а также участники, которым была предложена стандартная(ые) терапия(и), но которые отказались от нее, также могут иметь право на участие.

• Для когорты комбинированной терапии пембролизумабом: неоперабельный, местно-распространенный или метастатический НМРЛ, КРР (только MSI-H или dMMR), меланома (за исключением увеальной меланомы), ГЦК, ГРПШ, ESCC, ЯК или ТНРМЖ с предшествующими или продолжающимися антиретровирусными препаратами. лечение -PD-1 или анти-PD-L1, у которых рентгенологически прогрессирует или достигнуто стабильное заболевание в течение как минимум двух месяцев, и которые, по мнению их лечащих врачей, могут получить пользу от комбинации ATRC-101 и пембролизумаба. Терапия анти-PD-1/анти-PD-L1 должна быть одобрена FDA для показаний к раку во время скрининга. Пациенты с типами опухолей, подходящими для монотерапии, такими как TMB-H, MSI-H или dMMR, и у которых был неудовлетворительный ответ на терапию анти-PD-1/анти-PD-L1, могут записаться на комбинированное лечение пембролизумабом, а также по дополнительным показаниям, у которых есть были идентифицированы как положительные на цель ATRC-101 и одобрены FDA для пембролизумаба, могут быть добавлены после обсуждения с медицинским монитором исследования.

  1. Лица с мутантной меланомой BRAF должны получать ингибиторы BRAF отдельно или в комбинации с ингибитором MEK, если это указано.
  2. Лица с НМРЛ должны получать терапию препаратами платины, если нет противопоказаний.
• Для когорты комбинированной терапии PLD: неоперабельный, местно-распространенный или метастатический высокодифференцированный серозно-эпителиальный рак яичников, фаллопиевых труб или первичный перитонеальный рак, резистентный к платине, определяемый как прогрессирование во время или в течение 6 месяцев после последней дозы химиотерапии на основе платины ИЛИ рак молочной железы, рефрактерный к другим стандартным методам лечения.
• Поддающееся измерению заболевание на основе RECIST 1.1, по оценке местного исследователя/рентгенолога. В соответствии с RECIST, поражения, расположенные в области, подвергшейся лучевой или другой местной терапии, считаются поддающимися измерению, только если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование после местной терапии.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Адекватная функция органов и костного мозга (т. е. без хронического, постоянного введения фактора роста или трансфузионной поддержки) при скрининге, определяемом следующими лабораторными параметрами по результатам центральной лаборатории:

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)

  1. Для когорт монотерапии и комбинированной терапии пембролизумабом: ≥ 1000/мкл
  2. Для когорты комбинированной терапии PLD: ≥ 1500/мкл
• Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• ПВ/МНО, аЧТВ ≤ 1,5 x ВГН, если участник не получает стабильную дозу терапевтического антикоагулянта
• Альбумин ≥ 3,0 г/дл
• Клиренс креатинина или рСКФ ≥ 30 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
• АСТ/АЛТ ≤ 2 x ВГН. Если подтверждены метастазы в печени, то ≤ 5X ULN

• Билирубин

  1. Для когорт монотерапии и комбинированной терапии пембролизумабом: ≤ 2 x ULN; или билирубин ≤ 3 x ULN, если из-за болезни Жильбера или Криглера-Найяра
  2. Для когорты комбинированной терапии PLD: ≤ ULN

• Имеющиеся репрезентативные образцы опухолей в парафиновых блоках (предпочтительно) или ≥ 20 неокрашенных предметных стекол (серийные срезы) с соответствующим отчетом о патологии, полученные после последней системной противоопухолевой терапии и в течение 60 дней до запланированной первой дозы исследуемого продукта (Цикл 1-Day 1). Если доступно менее 20 неокрашенных предметных стекол, перед регистрацией требуется обсуждение с медицинским монитором. Если архивный образец недоступен, у участника должна быть опухоль, поддающаяся биопсии без неприемлемого риска серьезных процедурных осложнений, и согласие на биопсию опухоли. Опухолевые поражения, используемые для биопсии, не должны быть поражениями, используемыми в качестве целевых поражений RECIST 1.1, если нет других поражений, подходящих для биопсии. Если для биопсии используется целевое поражение RECIST, поражение должно быть ≥ 2 см в наибольшем диаметре. Тонкоигольные аспираты, осадки клеток из плеврального выпота, асцит и метастазы в костях недопустимы.

  1. Для когорты комбинированной терапии пембролизумабом: биопсия, взятая в течение 60 дней после запланированной первой дозы исследуемого продукта, пока участник получает терапию анти-PD-1/анти-PD-L1.
  2. Для расширенных когорт, обогащенных мишенями, набор будет ограничен участниками с биопсией опухоли до лечения, демонстрирующей экспрессию мишени ATRC-101 выше предварительно определенного порога IHC в центральной лаборатории.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и фертильные мужчины с партнерами, имеющими WOCBP, должны использовать высокоэффективную контрацепцию (согласно CTFG 2014) с момента первой дозы и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого продукта.
• Готовность и способность предоставить письменное информированное согласие и способность соблюдать все процедуры судебного разбирательства

Критерий исключения

Лица, отвечающие любому из следующих критериев, не имеют права участвовать в этом испытании:

• Заболевание, подходящее для местной терапии, проводимой с лечебной целью.

• Злокачественное заболевание, отличное от злокачественного новообразования, подлежащего исследованию в этом исследовании, в течение последних 5 лет, за исключением:

  а. злокачественные новообразования, ранее леченные с целью излечения, с 5-летней выживаемостью > 90% (перед включением в исследование требуется консультация с медицинским монитором).

• Аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, препаратами, модифицирующими заболевание, кортикостероидами или иммунодепрессантами) в течение последних 2 лет. Заместительная гормональная терапия (например, инсулин, тироксин и заместительная доза гидрокортизона) не считается системным лечением аутоиммунного заболевания.
• Активное или предшествующее паранеопластическое неврологическое расстройство центральной нервной системы (ЦНС) или лептоменингиальная болезнь в анамнезе
• Предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических органов или паренхиматозных органов, включая аллогенную клеточную терапию (например, Т-клетки, модифицированные аллогенным химерным антигенным рецептором (CAR)). Аллогенные костные трансплантаты не являются исключением.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, например, нарушение мозгового кровообращения/инсульт или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов ≥ класса III) или нестабильная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения

• Для когорты комбинированной терапии PLD:

  1. Любая документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность (ЗСН), аритмия или неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД > 200 мм рт. ст. или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.)
  2. Фракция выброса левого желудочка, измеренная с помощью эхокардиографии или многоканального сбора радионуклидов (MUGA), ниже нормальных пределов для учреждения
• Наличие активных, симптоматических или нелеченных метастазов в ЦНС; или метастазы в ЦНС, которые требуют местной направленной терапии или увеличения дозы кортикостероидов в течение 2 недель до запланированной первой дозы исследуемого продукта. Лица с пролеченным и/или бессимптомным заболеванием ЦНС могут быть зачислены, если неврологически стабильны в течение предшествующих 2 недель (и после консультации с медицинским монитором), при условии наличия измеримого заболевания (RECIST 1.1) за пределами ЦНС и отсутствия постоянной потребности в кортикостероидах. управлять болезнью
• ВИЧ-инфекция с СПИД-индикаторной оппортунистической инфекцией в течение последних 12 месяцев или с числом CD4+ Т-клеток <350/мкл
• Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) ИЛИ Положительный результат на основное антитело к гепатиту В (анти-HBc или HBcAb) и вирусная нагрузка ВГВ выше нижнего предела количественного определения
• Положительный результат на антитела к гепатиту С с вирусной нагрузкой ВГС, превышающей или равной нижнему пределу количественного определения
• Инфекция, требующая внутривенной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии в течение 2 недель до запланированной первой дозы исследуемого препарата

• Текущая токсичность ≥ 2 степени из-за ранее введенного противоракового агента со следующими исключениями:

  1. Нейропатия 2 степени или алопеция
  2. Для когорт монотерапии: Иммунозависимая эндокринопатия 2 степени, связанная с ингибитором контрольной точки и контролируемая только заместительной гормональной терапией.

• Лечение биологическими агентами (включая моноклональные антитела и цитокины) в течение 28 дней после запланированной первой дозы исследуемого препарата, за следующим исключением:

  a. Для когорты комбинированной терапии пембролизумабом: - Лечение анти-PD-1/анти-PD-L1 в течение 28 дней после запланированной первой дозы исследуемого продукта.

• Лечение лучевой терапией, химиотерапией или противоопухолевой терапией малыми молекулами в течение 14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого продукта. Лечение нитромочевиной или митомицином С требует 42-дневного вымывания перед запланированной первой дозой исследуемого препарата.

• Для когорты комбинированной терапии PLD:

  1. Предшествующее лечение PLD

  2. Предварительное лечение доксорубицином или другим антрациклином в кумулятивных дозах более 300 мг/м2.

     1. Эквивалентные дозы антрациклина: 1 мг доксорубицина = 1,8 мг эпирубицина = 0,3 мг митоксантрона = 0,25 мг идарубицина.

  3. Антрациклины или анти-HER2-препараты, если последняя доза была введена менее чем за 1 год до включения в исследование.
  4. Предшествующее облучение средостения > 3500 сГр
• Получение любого исследуемого лекарственного средства или устройства, не указанных выше, в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до запланированной первой дозы исследуемого продукта.
• Беременные или кормящие грудью; отрицательный статус беременности в WOCBP должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность при скрининге

• История инфузионной реакции ≥ 3 степени, связанной с введением антител, или:

  1. Для когорт монотерапии: известная аллергия/непереносимость ATRC-101 или его вспомогательных веществ.
  2. Для когорты комбинированной терапии пембролизумабом: известная аллергия/непереносимость ATRC-101, анти-PD-1 или анти-PD-L1, или их вспомогательных веществ
  3. Для группы комбинированной терапии PLD: известная аллергия/непереносимость ATRC-101, доксорубицина или вспомогательных веществ ATRC-101 или PLD.
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение, произошедшие в течение 28 дней до запланированной первой дозы исследуемого продукта. Если серьезное хирургическое вмешательство произошло более чем за 28 дней до цикла 1-день 1, человек должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до цикла 1-день 1.
• Предшествующее лечение ATRC-101
• Интеркуррентное заболевание, которое либо опасно для жизни, либо имеет клиническое значение, так что оно может ограничить соблюдение требований исследования или, по оценке исследователя, подвергнет участника неприемлемому риску для участия. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур, являются исключением.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней после запланированного цикла 1-день 1. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие: корь, эпидемический паротит, краснуху, ветряную оспу/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, против бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены к применению. Интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются. Разрешены неспособные к репликации вирусные, мРНК, субъединичные, конъюгированные и анатоксинные вакцины.
• Рассмотрение пандемии COVID-19 (SARS-CoV-2): нельзя откладывать вакцинацию против COVID-19; однако следует соблюдать осторожность при сочетании вакцинации с терапией рака, особенно с иммунотерапией. Вакцины против COVID-19 могут вызывать транзиторную лимфаденопатию и потенциально влиять на оценку бремени болезни во время скрининга и/или исследования. Чтобы обеспечить правильную интерпретацию и уменьшить двусмысленные результаты, исследователи должны обсудить с участником соответствующие сроки и выбор анатомического места вакцинации (альтернатива) по отношению к сканированию изображений (МРТ или КТ). Скрининговые снимки следует проводить до введения первой дозы вакцины против COVID-19 или через 4–6 недель после введения второй дозы вакцины. Поскольку больные раком считаются уязвимым населением, после вакцинации против COVID-19 также существует вероятность усиления нежелательных явлений, связанных с иммунитетом, включая СВК. Исследователи должны руководствоваться здравым смыслом при оценке и лечении потенциально перекрывающихся нежелательных явлений, а также при установлении причинно-следственной связи с исследуемым лечением (Schönrich and Raftery, 2019; Desai et al., 2021; Edmonds et al., 2021; Indini et al., 2021).

ТОЛЬКО для когорты комбинированной терапии пембролизумабом:

• Имели место нежелательные явления, связанные с иммунитетом ≥ 3 степени, во время иммунотерапии до включения в исследование.
• Не оправились от нежелательных явлений, связанных с иммунитетом 2-й степени, связанных с иммунотерапией, до 1-й степени или исходного уровня до зачисления.
• НМРЛ с геномными опухолевыми изменениями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или тирозинкиназы рецептора анапластической лимфомы (ALK)
• Изолированный внутричерепной рецидив
• Интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит
• Признаки и симптомы, соответствующие клинически значимому снижению функции легких: (1) уровень насыщения крови кислородом (SpO2) <90% в состоянии покоя на комнатном воздухе; (2) одышка в покое (CTCAE v. 5.0 ≥ степени 3) или дополнительный кислород, используемый для поддержания адекватной оксигенации в течение 14 дней до запланированной первой дозы исследуемого продукта.
• Текущая иммуноопосредованная токсичность или иммуноопосредованная токсичность, требующая системных кортикостероидов в течение 30 или более дней подряд в связи с предшествующим иммуноопосредованным нежелательным явлением до начала исследуемого лечения.

ТОЛЬКО для когорты комбинированной терапии PLD:

• Предшествующая лекарственная кардиотоксичность, определяемая как устойчивое снижение фракции выброса (ФВ) > 15%.