Eine Phase-1b-Studie mit ATRC-101 bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen soliden Malignomen

Einschlusskriterien

• Bestätigte Diagnose von:
• Für die Monotherapie-Kohorten: Inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs, NSCLC, CRC, Eierstockkrebs oder akrales Melanom, das gegenüber einer Standardtherapie refraktär ist oder für das keine Standardtherapie existiert. Teilnehmer, die eine oder mehrere Standardtherapie(n) nicht tolerieren oder für die Standardtherapie(n) nicht geeignet sind, sowie Teilnehmer, denen Standardtherapie(n) angeboten, aber abgelehnt wurden, können ebenfalls förderfähig sein.

• Für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Kohorte: Inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC, CRC (nur MSI-H oder dMMR), Melanom (mit Ausnahme des Aderhautmelanoms), HCC, HNSCC, ESCC, UC oder TNBC mit vorheriger oder laufender Anti -PD-1- oder Anti-PD-L1-Behandlung und die radiologisch fortgeschritten sind oder seit mindestens zwei Monaten eine stabile Erkrankung erreicht haben und die nach Einschätzung ihrer behandelnden Ärzte von einer Kombination aus ATRC-101 und Pembrolizumab profitieren könnten. Die Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Therapie muss zum Zeitpunkt des Screenings für ihre Krebsindikation von der FDA zugelassen sein. Patienten mit den für eine Monotherapie in Frage kommenden Tumortypen TMB-H, MSI-H oder dMMR, die auf eine Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Therapie nicht zufriedenstellend angesprochen haben, können sich für die Pembrolizumab-Kombination und zusätzliche Indikationen, die dies haben, anmelden als ATRC-101-Ziel positiv identifiziert wurden und von der FDA für Pembrolizumab zugelassen sind, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor der Studie hinzugefügt werden.

  1. Personen mit Melanomen mit BRAF-Mutation müssen BRAF-Inhibitoren allein oder in Kombination mit einem MEK-Inhibitor erhalten haben, falls angezeigt.
  2. Personen mit NSCLC sollten eine platinbasierte Therapie erhalten haben, sofern keine Kontraindikation vorliegt
• Für die PLD-Kombinationstherapie-Kohorte: Inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter hochgradiger seröser epithelialer Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs, der platinresistent ist, definiert als Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer platinbasierten Chemotherapie ODER Brustkrebs, der gegenüber anderen Standardtherapien refraktär ist.
• Messbare Erkrankung basierend auf RECIST 1.1, wie vom örtlichen Prüfarzt/Radiologen beurteilt. Gemäß RECIST gelten Läsionen in einem Bereich, der mit Bestrahlung oder einer anderen lokoregionären Therapie behandelt wurde, nur dann als messbar, wenn bei solchen Läsionen nach lokoregionaler Therapie eine Progression nachgewiesen wurde.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Angemessene Organ- und Markfunktion (d. h. ohne chronische, anhaltende Wachstumsfaktoren oder Transfusionsunterstützung) beim Screening, wie durch die folgenden Laborparameter über zentrale Laborergebnisse definiert:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC)

  1. Für Monotherapie- und Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Kohorten: ≥ 1000/µl
  2. Für PLD-Kombinationstherapie-Kohorte: ≥ 1500/µL
• Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µL
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• PT/INR, aPTT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine stabile Dosis eines therapeutischen Antikoagulans
• Albumin ≥ 3,0 g/dl
• Kreatinin-Clearance oder eGFR ≥ 30 ml/min, wie anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung geschätzt
• AST/ALT ≤ 2 x ULN. Wenn Lebermetastasen dokumentiert sind, dann ≤ 5X ULN

• Bilirubin

  1. Für Monotherapie- und Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Kohorten: ≤ 2 x ULN; oder Bilirubin ≤ 3 x ULN bei Gilbert- oder Crigler-Najjar-Krankheit
  2. Für PLD-Kombinationstherapie-Kohorte: ≤ ULN

• Verfügbare repräsentative Tumorproben in Paraffinblöcken (bevorzugt) oder ≥ 20 ungefärbten Objektträgern (Serienschnitte) mit zugehörigem Pathologiebericht, erhalten nach der letzten systemischen Krebstherapie und innerhalb von 60 Tagen vor der geplanten ersten Dosis des Prüfpräparats (Zyklus 1-Tag 1). Wenn weniger als 20 ungefärbte Objektträger verfügbar sind, ist vor der Anmeldung eine Besprechung mit dem medizinischen Monitor erforderlich. Wenn keine archivierte Probe verfügbar ist, muss der Teilnehmer einen Tumor haben, der für eine Biopsie ohne inakzeptables Risiko einer größeren Verfahrenskomplikation zugänglich ist, und einer Tumorbiopsie zustimmen. Tumorläsionen, die für eine Biopsie verwendet werden, sollten keine Läsionen sein, die als RECIST 1.1-Zielläsionen verwendet werden, es sei denn, es gibt keine anderen Läsionen, die für eine Biopsie geeignet sind. Wenn eine RECIST-Zielläsion für die Biopsie verwendet wird, muss die Läsion einen längsten Durchmesser von ≥ 2 cm haben. Feinnadelaspirate, Zellpellets aus Pleuraergüssen, Aszites und Knochenmetastasen sind nicht akzeptabel.

  1. Für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Kohorte: Eine innerhalb von 60 Tagen nach der geplanten ersten Dosis des Prüfpräparats entnommene Biopsie, während der Teilnehmer eine Anti-PD-1-/Anti-PD-L1-Therapie erhält, ist akzeptabel.
  2. Für Target-angereicherte Expansionskohorten ist die Aufnahme auf Teilnehmer mit Tumorbiopsien vor der Behandlung beschränkt, die eine ATRC-101-Target-Expression über einem vom IHC in einem Zentrallabor vordefinierten Schwellenwert zeigen.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und fruchtbare Männer mit Partnern, die WOCBP sind, müssen ab der ersten Dosis und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine hochwirksame Empfängnisverhütung (gemäß CTFG 2014) anwenden
• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und alle Prüfungsverfahren einzuhalten

Ausschlusskriterien

Personen, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

• Krankheit, die für eine lokale Therapie geeignet ist, die mit kurativer Absicht verabreicht wird.

• Andere als die in dieser Studie zu untersuchende bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von:

  A. Malignome, die zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurden, mit einer 5-Jahres-OS-Rate von > 90 % (Vor der Aufnahme ist eine Beratung durch den medizinischen Monitor erforderlich).

• Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (z. B. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Hormonersatztherapie (z. B. Insulin, Thyroxin und Hydrocortison in Ersatzdosis) wird nicht als systemische Behandlung der Autoimmunerkrankung angesehen.
• Aktive oder frühere paraneoplastische neurologische Störung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung
• Vorherige allogene hämatopoetische oder solide Organtransplantation, einschließlich allogener Zelltherapie (z. B. allogene chimäre Antigenrezeptor (CAR)-modifizierte T-Zellen). Allogene Knochentransplantate sind nicht ausgeschlossen.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, z. B. zerebrale Gefäßinsuffizienz/Schlaganfall oder Myokardinfarkt, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association ≥ Klasse III) oder instabile Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern

• Für die PLD-Kombinationstherapie-Kohorte:

  1. Jede Vorgeschichte mit dokumentierter dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF), Arrhythmie oder unkontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck > 200 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg)
  2. Messung der linksventrikulären Ejektionsfraktion durch Echokardiographie oder Multigated Radionuclid Acquisition (MUGA) unterhalb der normalen Grenzwerte für die Einrichtung
• Vorhandensein aktiver, symptomatischer oder unbehandelter ZNS-Metastasen; oder ZNS-Metastasen, die innerhalb von 2 Wochen vor der geplanten ersten Dosis des Prüfpräparats eine lokal gerichtete Therapie oder steigende Dosen von Kortikosteroiden erfordern. Personen mit behandelter und/oder asymptomatischer ZNS-Erkrankung können aufgenommen werden, wenn sie in den vorangegangenen 2 Wochen (und nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor) neurologisch stabil waren, vorausgesetzt, dass eine messbare Erkrankung (RECIST 1.1) außerhalb des ZNS vorliegt und keine anhaltende Notwendigkeit für Kortikosteroide besteht um die Krankheit zu bewältigen
• HIV-Infektion mit einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb der letzten 12 Monate oder mit einer CD4+-T-Zellzahl < 350/µL
• Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) positiv ODER Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc oder HBcAb) positiv und HBV-Viruslast über der unteren Bestimmungsgrenze
• Positiver Hepatitis-C-Antikörper mit einer HCV-Viruslast größer oder gleich der unteren Bestimmungsgrenze
• Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor der geplanten ersten Dosis des Prüfpräparats eine intravenöse antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert

• Andauernde Toxizität(en) ≥ Grad 2 aufgrund eines zuvor verabreichten Antikrebsmittels mit den folgenden Ausnahmen:

  1. Grad 2 Neuropathie oder Alopezie
  2. Für die Monotherapie-Kohorten: Immunvermittelte Endokrinopathie Grad 2, die einem Checkpoint-Inhibitor zugeschrieben und mit Hormonersatz allein kontrolliert wird

• Behandlung mit biologischen Wirkstoffen (einschließlich monoklonaler Antikörper und Zytokine) innerhalb von 28 Tagen nach der geplanten ersten Dosis des Prüfpräparats mit der folgenden Ausnahme:

  a.Für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Kohorte: -Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Behandlung innerhalb von 28 Tagen nach der geplanten ersten Dosis des Prüfpräparats.

• Behandlung mit Bestrahlung, Chemotherapie oder niedermolekularer Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Prüfpräparats. Die Behandlung mit Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C erfordert eine 42-tägige Auswaschung vor der geplanten ersten Dosis des Prüfpräparats

• Für die PLD-Kombinationstherapie-Kohorte:

  1. Vorbehandlung mit PLD

  2. Vorherige Behandlung mit Doxorubicin oder anderen Anthrazyklinen in kumulativen Dosen von mehr als 300 mg/m2.

     1. Anthrazyklin-Äquivalentdosen: 1 mg Doxorubicin = 1,8 mg Epirubicin = 0,3 mg Mitoxantron = 0,25 mg Idarubicin

  3. Anthrazykline oder Anti-HER2-Mittel, wenn die letzte Dosis < 1 Jahr vor der Aufnahme verabreicht wurde
  4. Vorherige mediastinale Bestrahlung > 3500 cGY
• Erhalt eines Prüfpräparats oder -geräts, das oben nicht anders angegeben ist, innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der geplanten ersten Dosis des Prüfpräparats
• Schwanger oder stillend; ein negativer Schwangerschaftsstatus in WOCBP muss durch einen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening bestätigt werden

• Vorgeschichte von infusionsbedingten Reaktionen ≥ Grad 3 im Zusammenhang mit der Verabreichung von Antikörpern oder:

  1. Für die Monotherapie-Kohorten: Bekannte Allergie/Intoleranz gegenüber ATRC-101 oder seinen Hilfsstoffen
  2. Für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Kohorte: Bekannte Allergie/Unverträglichkeit gegen ATRC-101, Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 oder deren Hilfsstoffe
  3. Für die PLD-Kombinationstherapie-Kohorte: Bekannte Allergie/Intoleranz gegenüber ATRC-101, Doxorubicin oder den Hilfsstoffen von ATRC-101 oder PLD
• Größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der geplanten ersten Dosis des Prüfpräparats. Wenn eine größere Operation > 28 Tage vor Zyklus 1 – Tag 1 stattfand, muss sich die Person vor Zyklus 1 – Tag 1 angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Vorbehandlung mit ATRC-101
• Eine interkurrente Erkrankung, die entweder lebensbedrohlich oder von klinischer Bedeutung ist, so dass sie die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken könnte oder nach Einschätzung des Prüfarztes den Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko für die Teilnahme aussetzen würde. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert, ist ausgeschlossen
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen nach dem geplanten Zyklus 1 – Tag 1. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt. Intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen. Replikationsinkompetente Virus-, mRNA-, Untereinheiten-, Konjugat- und Toxoid-Impfstoffe sind erlaubt.
• COVID-19 (SARS-CoV-2) Pandemiebetrachtung: Die COVID-19-Impfung sollte nicht hinausgezögert werden; bei der Kombination einer Impfung mit einer Krebstherapie, insbesondere einer Immuntherapie, ist jedoch Vorsicht geboten. Die COVID-19-Impfstoffe können eine vorübergehende Lymphadenopathie verursachen und sich möglicherweise auf die Bewertung der Krankheitslast während des Screenings und/oder während der Studie auswirken. Um eine korrekte Interpretation zu ermöglichen und zweideutige Befunde zu reduzieren, sollten die Prüfärzte mit dem Teilnehmer den geeigneten Zeitpunkt und die Auswahl der anatomischen Stelle der Impfung (Alternative) in Bezug auf bildgebende Scans (MRT oder CT) besprechen. Screening-Scans sollten vor der ersten Dosis eines COVID-19-Impfstoffs oder 4-6 Wochen nach der zweiten Dosis des Impfstoffs durchgeführt werden. Da Krebspatienten als gefährdete Bevölkerungsgruppe gelten, besteht nach der COVID-19-Impfung auch die Möglichkeit erhöhter immunbedingter unerwünschter Ereignisse, einschließlich CRS. Prüfer sollten bei der Bewertung und Behandlung potenziell überlappender unerwünschter Ereignisse und bei der Feststellung einer Kausalität mit der Studienbehandlung Urteilsvermögen walten lassen (Schönrich und Raftery 2019; Desai et al. 2021; Edmonds et al. 2021; Indini et al. 2021).

NUR für die Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Kohorte:

• Erlebte immunbezogene unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3 während der Immuntherapie vor der Einschreibung
• sich nicht von immunbedingten unerwünschten Ereignissen Grad 2 erholt haben, die einer Immuntherapie zu Grad 1 oder dem Ausgangswert vor der Aufnahme zugeschrieben wurden.
• NSCLC mit genomischen Tumorveränderungen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder der anaplastischen Lymphomrezeptor-Tyrosinkinase (ALK).
• Isolierter intrakranieller Rückfall
• Interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis
• Anzeichen und Symptome im Einklang mit einer klinisch signifikanten verminderten Lungenfunktion: (1) Blutsättigungssauerstoffgehalt (SpO2) < 90 % in Ruhe an Raumluft; (2) Dyspnoe im Ruhezustand (CTCAE v. 5.0 ≥ Grad 3) oder zusätzlicher Sauerstoff zur Aufrechterhaltung einer angemessenen Sauerstoffversorgung innerhalb von 14 Tagen vor der geplanten ersten Dosis des Prüfpräparats
• Anhaltende immunvermittelte Toxizität oder immunvermittelte Toxizität, die systemische Kortikosteroide für 30 oder mehr aufeinanderfolgende Tage für ein vorheriges immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis vor Beginn der Studienbehandlung erfordert

NUR für die PLD-Kombinationstherapie-Kohorte:

•Vorangegangene arzneimittelinduzierte Kardiotoxizität, definiert als anhaltende Abnahme der Ejektionsfraktion (EF) von > 15 %.