Um estudo de Fase 1b de ATRC-101 em adultos com neoplasias sólidas avançadas

Critério de inclusão

• Diagnóstico confirmado de:
• Para as coortes de monoterapia: câncer de mama inoperável, localmente avançado ou metastático, NSCLC, CRC, câncer de ovário ou melanoma acral refratário à terapia padrão ou para o qual não existe terapia padrão. Os participantes considerados intolerantes ou inelegíveis para a(s) terapia(s) padrão, bem como os participantes que receberam, mas recusaram terapia(s) padrão, também podem ser elegíveis.

• Para a coorte de terapia combinada de pembrolizumabe: NSCLC inoperável, localmente avançado ou metastático, CRC (apenas MSI-H ou dMMR), melanoma (com exceção do melanoma uveal), HCC, HNSCC, ESCC, UC ou TNBC com anti -PD-1 ou anti-PD-L1 e progrediram radiograficamente ou atingiram a doença estável por um período mínimo de dois meses e que, no julgamento de seus médicos assistentes, poderiam se beneficiar de uma combinação de ATRC-101 e pembrolizumabe. A terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 deve ser aprovada pela FDA para sua indicação de câncer no momento da triagem. Pacientes com os tipos de tumor elegíveis para monoterapia que são TMB-H, MSI-H ou dMMR e tiveram uma resposta insatisfatória à terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 podem se inscrever para a combinação de pembrolizumabe e indicações adicionais que tenham foram identificados como alvo ATRC-101 positivos e são aprovados pela FDA para pembrolizumabe podem ser adicionados após discussão com o estudo Medical Monitor.

  1. Indivíduos com melanoma mutante BRAF devem ter recebido inibidores BRAF sozinhos ou em combinação com um inibidor MEK, se indicado.
  2. Indivíduos com NSCLC devem ter recebido terapia à base de platina, a menos que contraindicado
• Para a coorte de terapia combinada de PLD: câncer epitelial seroso de alto grau inoperável, localmente avançado ou metastático de ovário, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário resistente à platina, definido como progressão durante ou dentro de 6 meses após a última dose de quimioterapia à base de platina OU câncer de mama refratário a outras terapias padrão.
• Doença mensurável com base no RECIST 1.1, conforme avaliado pelo investigador/radiologista local. De acordo com o RECIST, as lesões situadas em uma área tratada com radiação ou outra terapia locorregional são consideradas mensuráveis ​​apenas se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões após a terapia locorregional.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Função adequada de órgão e medula (ou seja, sem fator de crescimento crônico contínuo ou suporte transfusional) na triagem, conforme definido pelos seguintes parâmetros laboratoriais por meio de resultados laboratoriais centrais:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)

  1. Para monoterapia e coortes de terapia combinada com pembrolizumabe: ≥ 1000/µL
  2. Para coorte de terapia combinada PLD: ≥ 1500/µL
• Contagem de plaquetas ≥ 75.000/µL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• PT/INR, aPTT ≤ 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo uma dose estável de anticoagulação terapêutica
• Albumina ≥ 3,0 g/dL
• Depuração de creatinina ou eGFR ≥ 30 mL/min, conforme estimado pela equação de Cockcroft-Gault
• AST/ALT ≤ 2 x LSN. Se metástases hepáticas documentadas, então ≤ 5X LSN

• Bilirrubina

  1. Para monoterapia e coortes de terapia combinada com pembrolizumabe: ≤ 2 x LSN; ou bilirrubina ≤ 3 x LSN se devido à doença de Gilbert ou Crigler-Najjar
  2. Para coorte de terapia combinada PLD: ≤ LSN

• Espécimes tumorais representativos disponíveis em blocos de parafina (preferencial) ou ≥ 20 lâminas não coradas (seções em série), com um relatório de patologia associado, obtido após a última terapia anticancerígena sistêmica e dentro de 60 dias antes da primeira dose planejada do produto experimental (Ciclo 1-dia 1). Se menos de 20 lâminas não coradas estiverem disponíveis, é necessária uma discussão com o Monitor Médico antes da inscrição. Se uma amostra arquivada não estiver disponível, o participante deve ter um tumor passível de biópsia sem risco inaceitável de uma complicação importante do procedimento e consentir em fazer uma biópsia do tumor. As lesões tumorais usadas para biópsia não devem ser lesões usadas como lesões-alvo RECIST 1.1, a menos que não haja outras lesões adequadas para biópsia. Se uma lesão-alvo RECIST for usada para biópsia, a lesão deve ter ≥ 2 cm de diâmetro maior. Aspirados com agulha fina, aglomerados celulares de derrames pleurais, ascite e metástases ósseas não são aceitáveis.

  1. Para a coorte de terapia combinada de pembrolizumabe: uma biópsia coletada dentro de 60 dias da primeira dose planejada do produto experimental enquanto o participante estiver recebendo terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 é aceitável.
  2. Para coortes de expansão enriquecidas com alvo, a inscrição será limitada a participantes com biópsias de tumor pré-tratamento demonstrando expressão de alvo ATRC-101 acima de um limite predefinido por IHC em um laboratório central.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens férteis com parceiros que são WOCBP devem usar contracepção altamente eficaz (conforme CTFG 2014) desde a primeira dose e até 90 dias após a dose final do produto experimental
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito e capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo

Critério de exclusão

Indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para participar deste estudo:

• Doença adequada para terapia local administrada com intenção curativa.

• Doença maligna diferente da malignidade a ser investigada neste estudo nos últimos 5 anos, com exceção de:

  a. malignidades previamente tratadas com intenção curativa com uma taxa de SG em 5 anos >90% (é necessária a consulta ao Monitor Médico antes da inscrição).

• Doença autoimune que requer tratamento sistêmico (por exemplo, com agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras) nos últimos 2 anos. A terapia de reposição hormonal (por exemplo, insulina, tiroxina e hidrocortisona em dose de reposição) não é considerada tratamento sistêmico para a doença autoimune.
• Distúrbio neurológico paraneoplásico ativo ou prévio do sistema nervoso central (SNC) ou história de doença leptomeníngea
• Transplante hematopoiético ou de órgão sólido alogênico prévio, incluindo terapia celular alogênica (por exemplo, células T modificadas por receptor de antígeno quimérico alogênico (CAR)). Enxertos ósseos alogênicos não são excludentes.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, por exemplo, acidente vascular cerebral/derrame ou infarto do miocárdio, dentro de 6 meses antes da primeira dose do produto experimental, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association ≥ Classe III) ou arritmia cardíaca instável requerendo medicação

• Para a Coorte de Terapia Combinada PLD:

  1. Qualquer história documentada de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), arritmia ou hipertensão não controlada (PA sistólica > 200 mmHg ou PA diastólica > 100 mmHg)
  2. Medida da fração de ejeção do ventrículo esquerdo por ecocardiografia ou aquisição multigatada de radionuclídeos (MUGA) abaixo dos limites normais para a instituição
• Presença de metástase ativa, sintomática ou não tratada no SNC; ou metástase no SNC que requeira terapia dirigida localmente ou doses crescentes de corticosteroides nas 2 semanas anteriores à primeira dose planejada do produto experimental. Indivíduos com doença do SNC tratada e/ou assintomática podem ser inscritos se neurologicamente estáveis ​​nas 2 semanas anteriores (e após consulta ao Monitor Médico), desde que haja doença mensurável (RECIST 1.1) fora do SNC e não haja necessidade contínua de corticosteroides para controlar a doença
• Infecção por HIV com infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses ou com contagem de células T CD4+ <350/µL
• Antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) positivo OU anticorpo core da hepatite B (anti-HBc ou HBcAb) positivo e carga viral de HBV acima do limite inferior de quantificação
• Anticorpo de hepatite C positivo com carga viral de HCV maior ou igual ao limite inferior de quantificação
• Infecção que requer terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica intravenosa dentro de 2 semanas antes da primeira dose planejada do produto experimental

• Toxicidade(s) ≥ Grau 2 contínua devido a um agente anticâncer previamente administrado com as seguintes exceções:

  1. Neuropatia ou alopecia de grau 2
  2. Para as coortes de monoterapia: endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico de grau 2 atribuída a um inibidor de checkpoint e controlada apenas com reposição hormonal

• Tratamento com agentes biológicos (incluindo anticorpos monoclonais e citocinas) dentro de 28 dias da primeira dose planejada do produto experimental com a seguinte exceção:

  a. Para a coorte de terapia de combinação de pembrolizumabe: -Tratamento anti-PD-1/anti-PD-L1 dentro de 28 dias da primeira dose planejada do produto experimental.

• Tratamento com radiação, quimioterapia ou terapia de moléculas pequenas anticâncer dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do produto experimental. O tratamento com nitrosouréias ou mitomicina C requer uma pausa de 42 dias antes da primeira dose planejada do produto experimental

• Para a coorte de terapia combinada PLD:

  1. Tratamento prévio com PLD

  2. Tratamento prévio com doxorrubicina ou outra antraciclina em doses cumulativas superiores a 300mg/m2.

     1. Doses equivalentes de antraciclina: 1 mg Doxorrubicina = 1,8 mg Epirrubicina = 0,3 mg Mitoxantrona = 0,25 mg Idarubicina

  3. Antraciclinas ou agentes anti-HER2, se a última dose foi administrada < 1 ano antes da inscrição
  4. Irradiação prévia do mediastino > 3500 cGY
• Recebimento de qualquer medicamento experimental ou dispositivo não especificado acima dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose planejada do produto experimental
• Grávida ou lactante; estado de gravidez negativo em WOCBP deve ser confirmado por teste de gravidez sérico na Triagem

• História de reação relacionada à infusão ≥ Grau 3 associada à administração de anticorpos ou:

  1. Para as coortes de monoterapia: alergia/intolerância conhecida ao ATRC-101 ou seus excipientes
  2. Para a coorte de terapia combinada de pembrolizumabe: alergia/intolerância conhecida a ATRC-101, anti-PD-1 ou anti-PD-L1, ou seus excipientes
  3. Para a coorte de terapia combinada de PLD: alergia/intolerância conhecida a ATRC-101, doxorrubicina ou aos excipientes de ATRC-101 ou PLD
• Cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa ocorrendo dentro de 28 dias antes da primeira dose planejada do produto experimental. Se a cirurgia de grande porte ocorreu > 28 dias antes do Ciclo 1-Dia 1, o indivíduo deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes do Ciclo 1-Dia 1
• Tratamento prévio com ATRC-101
• Doença intercorrente que seja fatal ou de importância clínica, de modo que possa limitar a conformidade com os requisitos do estudo ou, na avaliação do investigador, colocaria o participante em risco inaceitável de participação. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes são excludentes
• Recebimento de uma vacina viva atenuada dentro de 28 dias do Ciclo 1-Dia 1 planejado. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, contra a raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra a febre tifoide. As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas. Vacinas intranasais contra influenza (ex. FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. Vacinas virais, mRNA, subunidades, conjugadas e toxoides incompetentes para replicação são permitidas.
• Consideração sobre pandemia de COVID-19 (SARS-CoV-2): A vacinação contra COVID-19 não deve ser adiada; no entanto, deve-se ter cuidado ao combinar a vacinação com a terapia contra o câncer, particularmente a imunoterapia. As vacinas COVID-19 podem causar linfadenopatia transitória e potencialmente afetar a avaliação da carga da doença durante a triagem e/ou no estudo. Para permitir a interpretação correta e reduzir achados ambíguos, os investigadores devem discutir com o participante o momento apropriado e a seleção do local anatômico da vacinação (alternativa) em relação aos exames de imagem (MRI ou CT). Os exames de triagem devem ser adquiridos antes da primeira dose de uma vacina COVID-19 ou 4-6 semanas após a segunda dose da vacina. Como os pacientes com câncer são considerados uma população vulnerável, após a vacinação com COVID-19, também há um potencial para eventos adversos relacionados ao sistema imunológico aumentados, incluindo SRC. Os investigadores devem usar julgamento ao avaliar e gerenciar eventos adversos potencialmente sobrepostos e ao estabelecer causalidade com o tratamento do estudo (Schönrich e Raftery 2019; Desai et al. 2021; Edmonds et al. 2021; Indini et al. 2021)

APENAS para a coorte de terapia combinada de pembrolizumabe:

• Experiência de eventos adversos relacionados à imunidade ≥ Grau 3 durante a imunoterapia antes da inscrição
• Não se recuperou de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de Grau 2 atribuídos à imunoterapia para Grau 1 ou linha de base antes da inscrição.
• NSCLC com alterações tumorais genômicas do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou do receptor do linfoma anaplásico tirosina quinase (ALK)
• Recidiva intracraniana isolada
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa
• Sinais e sintomas consistentes com diminuição da função pulmonar clinicamente significativa: (1) nível de saturação sanguínea de oxigênio (SpO2) < 90% em repouso em ar ambiente; (2) dispneia em repouso (CTCAE v. 5.0 ≥ Grau 3) ou oxigênio suplementar usado para manter a oxigenação adequada dentro de 14 dias antes da primeira dose planejada do produto experimental
• Toxicidade relacionada ao sistema imunológico em andamento ou toxicidade relacionada ao sistema imunológico que requer corticosteroides sistêmicos por 30 ou mais dias consecutivos para um evento adverso relacionado ao sistema imunológico anterior antes do início do tratamento do estudo

APENAS para a coorte de terapia de combinação PLD:

• Cardiotoxicidade prévia induzida por drogas, definida como uma diminuição sustentada na fração de ejeção (FE) de > 15%.