Et fase 1b-forsøg med ATRC-101 hos voksne med avancerede solide maligniteter

Inklusionskriterier

• Bekræftet diagnose af:
• For monoterapi-kohorterne: Inoperabel, lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, NSCLC, CRC, ovariecancer eller akralt melanom, der er refraktær over for standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes nogen standardterapi. Deltagere, der anses for intolerante over for eller ude af stand til standardterapi(er), samt deltagere, der er blevet tilbudt, men afslået standardterapi(er), kan også være berettigede.

• For pembrolizumab kombinationsterapi kohorten: Inoperabel, lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, CRC (kun MSI-H eller dMMR), melanom (med undtagelse af uveal melanom), HCC, HNSCC, ESCC, UC eller TNBC med tidligere eller igangværende anti -PD-1 eller anti-PD-L1 behandling og har udviklet sig radiografisk eller har opnået stabil sygdom i minimum to måneder, og som efter deres behandlende læges vurdering kunne have gavn af en kombination af ATRC-101 og pembrolizumab. Anti-PD-1/anti-PD-L1-terapien skal være FDA-godkendt til deres cancerindikation på screeningstidspunktet. Patienter med de tumortyper, der er kvalificerede til monoterapi, som er TMB-H, MSI-H eller dMMR, og som har haft et utilfredsstillende respons på anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling, kan tilmeldes pembrolizumab-kombinationen, og yderligere indikationer, der har blevet identificeret som ATRC-101-målpositiv og er FDA-godkendt for pembrolizumab, kan tilføjes efter drøftelse med undersøgelsen Medical Monitor.

  1. Personer med BRAF mutant melanom skal have modtaget BRAF-hæmmere alene eller i kombination med en MEK-hæmmer, hvis det er indiceret.
  2. Personer med NSCLC bør have modtaget platinbaseret behandling, medmindre det er kontraindiceret
• For PLD-kombinationsterapi-kohorten: Inoperabel, lokalt fremskreden eller metastatisk højgradig serøs epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer, der er platinresistent, defineret som progression under eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis platinbaseret kemoterapi ELLER brystkræft, der er modstandsdygtig over for andre standardbehandlinger.
• Målbar sygdom baseret på RECIST 1.1, vurderet af den lokale undersøgelsessted/radiolog. Ifølge RECIST anses læsioner i et område behandlet med stråling eller anden lokoregional terapi kun for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner efter lokoregional terapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion (dvs. uden kronisk, vedvarende vækstfaktor eller transfusionsstøtte) ved screening som defineret af følgende laboratorieparametre via centrale laboratorieresultater:

• Absolut neutrofiltal (ANC)

  1. For monoterapi og pembrolizumab kombinationsterapi kohorter: ≥ 1000/µL
  2. For PLD kombinationsterapi kohorte: ≥ 1500/µL
• Blodpladeantal ≥ 75.000/µL
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
• PT/INR, aPTT ≤ 1,5 x ULN, medmindre deltageren får en stabil dosis terapeutisk antikoagulering
• Albumin ≥ 3,0 g/dL
• Kreatininclearance eller eGFR ≥ 30 mL/min som estimeret af Cockcroft-Gault-ligningen
• AST/ALT ≤ 2 x ULN. Hvis der er dokumenteret levermetastaser, så ≤ 5X ULN

• Bilirubin

  1. For monoterapi og pembrolizumab kombinationsterapi kohorter: ≤ 2 x ULN; eller bilirubin ≤ 3 x ULN, hvis det skyldes Gilberts eller Crigler-Najjars sygdom
  2. For PLD kombinationsterapi kohorte: ≤ ULN

• Tilgængelige repræsentative tumorprøver i paraffinblokke (foretrukket) eller ≥ 20 ufarvede objektglas (seriesnit), med en tilhørende patologirapport, opnået efter sidste systemisk anticancerterapi og inden for 60 dage før den planlagte første dosis af forsøgsprodukt (cyklus 1-dag) 1). Hvis færre end 20 ufarvede objektglas er tilgængelige, er en samtale med lægemonitoren påkrævet før tilmelding. Hvis en arkiveret prøve ikke er tilgængelig, skal deltageren have en tumor, der er modtagelig for biopsi uden uacceptabel risiko for en større proceduremæssig komplikation og samtykke til at få en tumorbiopsi. Tumorlæsioner, der anvendes til biopsi, bør ikke være læsioner, der anvendes som RECIST 1.1-mållæsioner, medmindre der ikke er andre læsioner, der er egnede til biopsi. Hvis en RECIST-mållæsion anvendes til biopsi, skal læsionen være ≥ 2 cm i længste diameter. Finnålsaspirater, cellepelleter fra pleurale effusioner, ascites og knoglemetastaser er ikke acceptable.

  1. For pembrolizumab-kombinationsterapi-kohorten: En biopsi indsamlet inden for 60 dage efter den planlagte første dosis af forsøgsproduktet, mens deltageren modtager anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling, er acceptabel.
  2. For målberigede ekspansionskohorter vil tilmeldingen være begrænset til deltagere med tumorbiopsier før behandling, der viser ATRC-101 målekspression over en foruddefineret tærskel af IHC på et centralt laboratorium.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og fertile mænd med partnere, der er WOCBP, skal bruge højeffektiv prævention (i henhold til CTFG 2014) fra første dosis og gennem 90 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet
• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke og i stand til at overholde alle forsøgsprocedurer

Eksklusionskriterier

Personer, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettiget til at deltage i dette forsøg:

• Sygdom, der er egnet til lokal terapi administreret med helbredende hensigt.

• Anden ondartet sygdom end den malignitet, der skal undersøges i dette forsøg inden for de sidste 5 år med undtagelse af:

  en. maligniteter, der tidligere er behandlet med kurativ hensigt med en 5-årig OS-rate >90 % (konsultation med lægemonitoren er påkrævet før tilmelding).

• Autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (f.eks. med sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) inden for de seneste 2 år. Hormonerstatningsterapi (f.eks. insulin, thyroxin og substitutionsdosis hydrocortison) betragtes ikke som systemisk behandling af den autoimmune sygdom.
• Aktiv eller tidligere paraneoplastisk neurologisk lidelse i centralnervesystemet (CNS) eller historie med leptomeningeal sygdom
• Tidligere allogen hæmatopoietisk eller fast organtransplantation, herunder allogen cellulær terapi (f.eks. allogene kimære antigenreceptor (CAR)-modificerede T-celler). Allogene knogletransplantater er ikke udelukkende.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, f.eks. cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde eller myokardieinfarkt, inden for 6 måneder før første dosis af forsøgsprodukt, ustabil angina, kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association ≥ Klasse III) eller ustabil hjertearytmi, der kræver medicin

• For PLD-kombinationsterapi-kohorten:

  1. Enhver historie med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), arytmi eller ukontrolleret hypertension (systolisk BP > 200 mmHg eller diastolisk BP > 100 mmHg)
  2. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion måles ved ekkokardiografi eller multigated radionuclid acquisition (MUGA) under normale grænser for institutionen
• Tilstedeværelse af aktiv, symptomatisk eller ubehandlet CNS-metastase; eller CNS-metastaser, der kræver lokal rettet behandling eller stigende doser af kortikosteroider inden for de 2 uger forud for den planlagte første dosis af forsøgsprodukt. Personer med behandlet og/eller asymptomatisk CNS-sygdom kan tilmeldes, hvis de er neurologisk stabile over de foregående 2 uger (og efter konsultation med den medicinske monitor), forudsat at der er målbar sygdom (RECIST 1.1) uden for CNS, og der ikke er et løbende behov for kortikosteroider. at håndtere sygdommen
• HIV-infektion med en AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder eller med et CD4+ T-celletal <350/µL
• Hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) positiv ELLER Hepatitis B kerneantistof (anti-HBc eller HBcAb) positiv og HBV viral belastning over den nedre grænse for kvantificering
• Hepatitis C antistof positivt med HCV viral belastning større end eller lig med den nedre grænse for kvantificering
• Infektion, der kræver intravenøs antibakteriel, antiviral eller antifungal behandling inden for 2 uger før den planlagte første dosis af forsøgsprodukt

• Igangværende ≥ Grad 2 toksicitet(er) på grund af et tidligere administreret anticancermiddel med følgende undtagelser:

  1. Grad 2 neuropati eller alopeci
  2. For monoterapi-kohorterne: Grad 2 immunrelateret endokrinopati tilskrevet en checkpoint-hæmmer og kontrolleret med hormonsubstitution alene

• Behandling med biologiske midler (herunder monoklonale antistoffer og cytokiner) inden for 28 dage efter den planlagte første dosis af forsøgsprodukt med følgende undtagelse:

  a. For pembrolizumab-kombinationsterapi-kohorten: -Anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling inden for 28 dage efter den planlagte første dosis af forsøgsprodukt.

• Behandling med strålebehandling, kemoterapi eller kræftbehandling med små molekyler inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgsproduktet. Behandling med nitrosoureas eller mitomycin C kræver en 42-dages udvaskning før den planlagte første dosis af forsøgsproduktet

• For PLD-kombinationsterapi-kohorten:

  1. Forudgående behandling med PLD

  2. Forudgående behandling med doxorubicin eller anden anthracyclin ved kumulative doser større end 300 mg/m2.

     1. Anthracyclinækvivalente doser: 1 mg Doxorubicin = 1,8 mg Epirubicin = 0,3 mg Mitoxantron = 0,25 mg Idarubicin

  3. Antracykliner eller anti-HER2-midler, hvis sidste dosis blev administreret < 1 år før indskrivning
  4. Tidligere mediastinal bestråling > 3500 cGY
• Modtagelse af ethvert forsøgslægemiddel eller udstyr, der ikke på anden måde er specificeret ovenfor, inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den planlagte første dosis af forsøgsproduktet
• Gravid eller ammende; negativ graviditetsstatus i WOCBP skal bekræftes ved serumgraviditetstest ved screening

• Anamnese med ≥ Grad 3 infusionsrelateret reaktion forbundet med antistofadministration, eller:

  1. For monoterapi-kohorterne: Kendt allergi/intolerance over for ATRC-101 eller dets hjælpestoffer
  2. For pembrolizumab kombinationsterapi kohorten: Kendt allergi/intolerance over for ATRC-101, anti-PD-1 eller anti-PD-L1, eller deres hjælpestoffer
  3. For PLD-kombinationsterapi-kohorten: Kendt allergi/intolerance over for ATRC-101, doxorubicin eller over for hjælpestofferne af ATRC-101 eller PLD
• Større operation eller betydelig traumatisk skade, der opstår inden for 28 dage før den planlagte første dosis af forsøgsproduktet. Hvis en større operation fandt sted > 28 dage før cyklus 1-dag 1, skal personen være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før cyklus 1-dag 1
• Forudgående behandling med ATRC-101
• Sammenfaldende sygdom, der enten er livstruende eller af klinisk betydning, således at den kan begrænse overholdelse af forsøgskravene, eller efter investigators vurdering ville sætte deltageren i en uacceptabel risiko for deltagelse. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer, er udelukkende
• Modtagelse af en levende, svækket vaccine inden for 28 dage efter planlagt cyklus 1-dag 1. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte. Intranasale influenzavacciner (f. FluMist) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. Replikationsinkompetente virus-, mRNA-, underenheds-, konjugat- og toksoidvacciner er tilladt.
• COVID-19 (SARS-CoV-2) pandemisk overvejelse: COVID-19-vaccinationen bør ikke forsinkes; dog skal der udvises forsigtighed, når vaccination kombineres med cancerterapi, især immunterapi. COVID-19-vaccinerne kan forårsage forbigående lymfadenopati og potentielt indvirkning på vurdering af sygdomsbyrde under screening og/eller ved undersøgelse. For at muliggøre korrekt fortolkning og reducere tvetydige resultater, bør efterforskerne med deltageren diskutere passende timing og valg af anatomisk vaccinationssted (alternativt) med hensyn til billedscanninger (MRI eller CT). Screeningsscanninger bør foretages før den første dosis af en COVID-19-vaccine eller 4-6 uger efter den anden dosis af vaccinen. Fordi kræftpatienter betragtes som en sårbar befolkning, er der efter COVID-19-vaccination også et potentiale for øgede immunrelaterede bivirkninger, herunder CRS. Efterforskere bør bruge dømmekraft, når de evaluerer og håndterer potentielt overlappende uønskede hændelser og ved at fastslå kausalitet med undersøgelsesbehandlingen (Schönrich og Raftery 2019; Desai et al. 2021; Edmonds et al. 2021; Indini et al. 2021)

KUN til pembrolizumab-kombinationsterapi-kohorten:

• Oplevet ≥ Grad 3 immunrelaterede bivirkninger under immunterapi før tilmelding
• Er ikke kommet sig efter grad 2 immunrelaterede bivirkninger, der tilskrives immunterapi til grad 1 eller baseline før indskrivning.
• NSCLC med epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) eller anaplastisk lymfom receptor tyrosinkinase (ALK) genomiske tumorændringer
• Isoleret intrakranielt tilbagefald
• Interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Tegn og symptomer i overensstemmelse med klinisk signifikant, nedsat lungefunktion: (1) blodmætning oxygenniveau (SpO2) < 90 % i hvile på rumluft; (2) dyspnø i hvile (CTCAE v. 5.0 ≥ Grad 3) eller supplerende ilt brugt til at opretholde tilstrækkelig iltning inden for 14 dage før den planlagte første dosis af forsøgsprodukt
• Igangværende immunrelateret toksicitet eller immunrelateret toksicitet, der kræver systemiske kortikosteroider i 30 eller flere på hinanden følgende dage for en tidligere immunrelateret bivirkning før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

KUN for PLD-kombinationsterapi-kohorten:

•Tidligere lægemiddelinduceret kardiotoksicitet, defineret som et vedvarende fald i ejektionsfraktionen (EF) på > 15%.