Faza 1b Badanie ATRC-101 u dorosłych z zaawansowanymi nowotworami litymi

Kryteria przyjęcia

• Potwierdzona diagnoza:
• Dla kohort monoterapii: nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, NSCLC, CRC, rak jajnika lub czerniak kości ramiennej, który jest oporny na standardowe leczenie lub dla którego nie istnieje standardowe leczenie. Uczestnicy, którzy zostali uznani za nietolerujących standardowej terapii lub niekwalifikujący się do standardowej terapii, jak również uczestnicy, którym zaproponowano standardową terapię, ale jej odmówiono, również mogą się kwalifikować.

• Dla kohorty otrzymującej leczenie skojarzone pembrolizumabem: Nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy NSCLC, CRC (tylko MSI-H lub dMMR), czerniak (z wyjątkiem czerniaka błony naczyniowej oka), HCC, HNSCC, ESCC, UC lub TNBC z wcześniejszymi lub trwającymi -PD-1 lub anty-PD-L1 i u których stwierdzono radiograficzną progresję lub stabilizację choroby przez co najmniej dwa miesiące i którzy w ocenie lekarzy prowadzących mogliby odnieść korzyść z połączenia ATRC-101 i pembrolizumabu. Terapia anty-PD-1/anty-PD-L1 musi być zatwierdzona przez FDA dla jej wskazania do leczenia raka w czasie badań przesiewowych. Pacjenci z typami nowotworów kwalifikującymi się do monoterapii, tj. TMB-H, MSI-H lub dMMR, u których uzyskano niezadowalającą odpowiedź na leczenie anty-PD-1/anty-PD-L1, mogą zostać włączeni do leczenia skojarzonego pembrolizumabem, a dodatkowe wskazania, które zidentyfikowane jako docelowe ATRC-101 i zatwierdzone przez FDA dla pembrolizumabu, mogą zostać dodane po omówieniu z badaniem Medical Monitor.

  1. Osoby z czerniakiem z mutacją BRAF musiały otrzymywać same inhibitory BRAF lub w połączeniu z inhibitorem MEK, jeśli jest to wskazane.
  2. Osoby z NSCLC powinny otrzymać terapię opartą na platynie, o ile nie ma przeciwwskazań
• Dla kohorty otrzymującej leczenie skojarzone PLD: Nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami surowiczy rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, który jest oporny na platynę, zdefiniowany jako progresja w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii opartej na związkach platyny LUB raka piersi opornego na inne standardowe terapie.
• Mierzalna choroba na podstawie kryteriów RECIST 1.1, według oceny lokalnego badacza/radiologa. Zgodnie z RECIST zmiany zlokalizowane w obszarze poddanym radioterapii lub innej terapii miejscowo-regionalnej są uważane za mierzalne tylko wtedy, gdy wykazano progresję takich zmian po terapii miejscowo-regionalnej.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego (tj. bez przewlekłego, ciągłego podawania czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji) podczas badania przesiewowego zgodnie z następującymi parametrami laboratoryjnymi uzyskanymi z wyników laboratorium centralnego:

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC)

  1. Dla kohort otrzymujących monoterapię i leczenie skojarzone pembrolizumabem: ≥ 1000/µl
  2. Dla kohorty terapii skojarzonej PLD: ≥ 1500/µl
• Liczba płytek krwi ≥ 75 000/µl
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• PT/INR, aPTT ≤ 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje stabilną dawkę terapeutycznego leku przeciwzakrzepowego
• Albumina ≥ 3,0 g/dl
• Klirens kreatyniny lub eGFR ≥ 30 ml/min oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
• AspAT/AlAT ≤ 2 x GGN. Jeśli udokumentowano przerzuty do wątroby, to ≤ 5X GGN

• Bilirubina

  1. Dla kohort monoterapii i leczenia skojarzonego pembrolizumabem: ≤ 2 x GGN; lub bilirubina ≤ 3 x GGN, jeśli jest to spowodowane chorobą Gilberta lub Criglera-Najjara
  2. Dla kohorty terapii skojarzonej PLD: ≤ GGN

• Dostępne reprezentatywne próbki guza w bloczkach parafinowych (preferowane) lub ≥ 20 niebarwionych preparatów (skrawki seryjne) wraz z odpowiednim raportem histopatologicznym, pobrane po ostatniej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej i w ciągu 60 dni przed planowaną pierwszą dawką badanego produktu (cykl 1-dniowy 1). Jeśli dostępnych jest mniej niż 20 niebarwionych szkiełek, przed rejestracją wymagana jest dyskusja z monitorem medycznym. Jeśli zarchiwizowana próbka nie jest dostępna, uczestnik musi mieć guz, który można poddać biopsji bez niedopuszczalnego ryzyka poważnych komplikacji proceduralnych i musi wyrazić zgodę na wykonanie biopsji guza. Zmiany nowotworowe wykorzystywane do biopsji nie powinny być zmianami stosowanymi jako zmiany docelowe RECIST 1.1, chyba że nie ma innych zmian nadających się do biopsji. Jeśli do biopsji używana jest zmiana docelowa RECIST, najdłuższa średnica zmiany musi mieć ≥ 2 cm. Niedopuszczalne są aspiraty cienkoigłowe, grudki komórkowe z wysięku opłucnowego, wodobrzusze i przerzuty do kości.

  1. Dla kohorty otrzymującej leczenie skojarzone pembrolizumabem: Dopuszczalna jest biopsja pobrana w ciągu 60 dni od planowanej pierwszej dawki badanego produktu, gdy uczestnik otrzymuje terapię anty-PD-1/anty-PD-L1.
  2. W przypadku kohort ekspansji wzbogaconych w cel rekrutacja będzie ograniczona do uczestników z biopsjami guza przed leczeniem wykazującymi docelową ekspresję ATRC-101 powyżej wstępnie określonego progu przez IHC w laboratorium centralnym.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i płodni mężczyźni, których partnerzy są WOCBP, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (zgodnie z CTFG 2014) od pierwszej dawki i przez 90 dni po ostatniej dawce badanego produktu
• Chętny i zdolny do wyrażenia świadomej zgody na piśmie oraz zdolny do przestrzegania wszystkich procedur badania

Kryteria wyłączenia

Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu:

• Choroba odpowiednia do terapii miejscowej stosowanej z zamiarem wyleczenia.

• Choroba nowotworowa inna niż nowotwór złośliwy, która ma być badana w tym badaniu, w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem:

  A. nowotwory wcześniej leczone z zamiarem wyleczenia z 5-letnim OS >90% (przed włączeniem wymagana konsultacja z Monitorem Medycznym).

• Choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. lekami modyfikującymi przebieg choroby, kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi) w ciągu ostatnich 2 lat. Hormonalna terapia zastępcza (np. insulina, tyroksyna i hydrokortyzon w dawce zastępczej) nie jest uważana za systemowe leczenie choroby autoimmunologicznej.
• Czynne lub przebyte paranowotworowe zaburzenie neurologiczne ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep układu krwiotwórczego lub narządów miąższowych, w tym alogeniczna terapia komórkowa (np. allogeniczny chimeryczny receptor antygenowy (CAR) zmodyfikowany limfocytami T). Allogeniczne przeszczepy kostne nie wykluczają.
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, np. incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego, w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu, niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥ III według New York Heart Association) lub niestabilna arytmia serca wymagająca leczenia

• Dla kohorty terapii skojarzonej PLD:

  1. Jakakolwiek historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (CHF), arytmii lub niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe > 200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg)
  2. Frakcja wyrzutowa lewej komory mierzona za pomocą echokardiografii lub wielobramkowej akwizycji radionuklidów (MUGA) poniżej normy dla danej instytucji
• Obecność aktywnych, objawowych lub nieleczonych przerzutów do OUN; lub przerzuty do OUN wymagające leczenia miejscowego lub zwiększania dawek kortykosteroidów w ciągu 2 tygodni przed planowaną pierwszą dawką badanego produktu. Osoby z leczoną i/lub bezobjawową chorobą OUN mogą zostać włączone do badania, jeśli stan neurologiczny jest stabilny w ciągu ostatnich 2 tygodni (i po konsultacji z monitorem medycznym), pod warunkiem, że istnieje mierzalna choroba (RECIST 1.1) poza OUN i nie ma stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy opanować chorobę
• Zakażenie wirusem HIV z zakażeniem oportunistycznym wskazującym na AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub z liczbą limfocytów T CD4+ <350/µl
• Dodatni na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) LUB dodatni na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc lub HBcAb) i miano wirusa HBV powyżej dolnej granicy oznaczalności
• Wynik dodatni na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C i miano wirusa HCV większe lub równe dolnej granicy oznaczalności
• Zakażenie wymagające dożylnego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego w ciągu 2 tygodni przed planowaną pierwszą dawką badanego produktu

• Trwająca toksyczność ≥ 2. stopnia spowodowana wcześniej podanym lekiem przeciwnowotworowym z następującymi wyjątkami:

  1. Neuropatia lub łysienie stopnia 2
  2. Dla kohort monoterapii: endokrynopatia pochodzenia immunologicznego stopnia 2 przypisywana inhibitorowi punktu kontrolnego i kontrolowana za pomocą samej hormonalnej terapii zastępczej

• Leczenie czynnikami biologicznymi (w tym przeciwciałami monoklonalnymi i cytokinami) w ciągu 28 dni od planowanej pierwszej dawki badanego produktu z następującym wyjątkiem:

  a.Dla kohorty leczonej skojarzonym pembrolizumabem: -Leczenie anty-PD-1/anty-PD-L1 w ciągu 28 dni od planowanej pierwszej dawki badanego produktu.

• Leczenie radioterapią, chemioterapią lub terapią drobnocząsteczkową przeciwnowotworową w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu. Leczenie nitrozomocznikami lub mitomycyną C wymaga 42-dniowego wypłukiwania przed planowaną pierwszą dawką badanego produktu

• Dla kohorty terapii skojarzonej PLD:

  1. Wcześniejsze leczenie PLD

  2. Wcześniejsze leczenie doksorubicyną lub innymi antracyklinami w dawkach skumulowanych większych niż 300 mg/m2.

     1. Równoważne dawki antracyklin: 1 mg doksorubicyny = 1,8 mg epirubicyny = 0,3 mg mitoksantronu = 0,25 mg idarubicyny

  3. Antracykliny lub leki anty-HER2, jeśli ostatnią dawkę podano < 1 rok przed włączeniem
  4. Wcześniejsze napromienianie śródpiersia > 3500 cGY
• Otrzymanie jakiegokolwiek badanego leku lub urządzenia, które nie zostało określone powyżej inaczej, w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed planowaną pierwszą dawką badanego produktu
• Ciąża lub karmienie piersią; negatywny stan ciąży w WOCBP musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy podczas Screeningu

• Reakcja związana z infuzją ≥ 3. stopnia w wywiadzie związana z podaniem przeciwciał lub:

  1. Dla kohort monoterapii: Znana alergia/nietolerancja na ATRC-101 lub jego substancje pomocnicze
  2. Dla kohorty otrzymującej leczenie skojarzone pembrolizumabem: Znana alergia/nietolerancja na ATRC-101, anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub ich substancje pomocnicze
  3. Dla kohorty otrzymującej terapię skojarzoną PLD: Znana alergia/nietolerancja na ATRC-101, doksorubicynę lub substancje pomocnicze ATRC-101 lub PLD
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy, który miał miejsce w ciągu 28 dni przed planowaną pierwszą dawką badanego produktu. Jeśli poważna operacja miała miejsce > 28 dni przed cyklem 1-dzień 1, osoba musi odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach interwencji przed cyklem 1-dzień 1
• Wcześniejsze leczenie ATRC-101
• Współistniejąca choroba, która zagraża życiu lub ma znaczenie kliniczne i może ograniczać zgodność z wymaganiami badania lub w ocenie badacza naraziłaby uczestnika na niedopuszczalne ryzyko udziału. Wyklucza się niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych
• Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni od planowanego cyklu 1-dzień 1. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wścieklizny, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone. Donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi, atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone. Dozwolone są szczepionki wirusowe, mRNA, podjednostkowe, koniugaty i toksoidy niezdolne do replikacji.
• Uwzględnienie pandemii COVID-19 (SARS-CoV-2): Nie należy opóźniać szczepienia przeciwko COVID-19; należy jednak zachować ostrożność łącząc szczepienie z terapią przeciwnowotworową, zwłaszcza immunoterapią. Szczepionki COVID-19 mogą powodować przejściowe powiększenie węzłów chłonnych i potencjalnie wpływać na ocenę obciążenia chorobą podczas badań przesiewowych i/lub w trakcie badania. Aby umożliwić prawidłową interpretację i ograniczyć niejednoznaczne wyniki, badacze powinni omówić z uczestnikiem odpowiedni czas i wybór anatomicznego miejsca szczepienia (alternatywnie) w odniesieniu do skanów obrazowych (MRI lub CT). Skany przesiewowe należy wykonać przed podaniem pierwszej dawki szczepionki przeciwko COVID-19 lub 4-6 tygodni po drugiej dawce szczepionki. Ponieważ pacjenci z rakiem są uważani za wrażliwą populację, po szczepieniu przeciwko COVID-19 istnieje również możliwość wystąpienia zwiększonych zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym, w tym CRS. Badacze powinni kierować się własnym osądem podczas oceny i zarządzania potencjalnie nakładającymi się zdarzeniami niepożądanymi oraz podczas ustalania związku przyczynowego z badanym leczeniem (Schönrich i Raftery 2019; Desai i in. 2021; Edmonds i in. 2021; Indini i in. 2021).

TYLKO dla kohorty otrzymującej leczenie skojarzone pembrolizumabem:

• Doświadczone zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥ 3 podczas immunoterapii przed włączeniem do badania
• Nie wyzdrowieli ze zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym stopnia 2 przypisywanych immunoterapii do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego przed włączeniem do badania.
• NSCLC z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub receptorem chłoniaka anaplastycznego kinazy tyrozynowej (ALK) genomowe zmiany guza
• Izolowany nawrót wewnątrzczaszkowy
• Śródmiąższowa choroba płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc
• Oznaki i objawy odpowiadające klinicznie istotnej, zmniejszonej czynności płuc: (1) poziom nasycenia krwi tlenem (SpO2) < 90% w spoczynku w powietrzu pokojowym; (2) duszność spoczynkowa (CTCAE v. 5.0 ≥ stopnia 3) lub suplementacja tlenu stosowana w celu utrzymania odpowiedniego natlenienia w ciągu 14 dni przed planowaną pierwszą dawką badanego produktu
• Trwająca toksyczność pochodzenia immunologicznego lub toksyczność pochodzenia immunologicznego wymagająca ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez 30 lub więcej kolejnych dni z powodu wcześniejszego zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

TYLKO dla kohorty terapii skojarzonej PLD:

• Wcześniejsza kardiotoksyczność polekowa, zdefiniowana jako utrzymujący się spadek frakcji wyrzutowej (EF) o > 15%.