Zkouška fáze 1b ATRC-101 u dospělých s pokročilými solidními malignitami

Kritéria pro zařazení

• Potvrzená diagnóza:
• Pro kohorty monoterapie: Inoperabilní, lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu, NSCLC, CRC, karcinom vaječníků nebo akrální melanom, který je refrakterní na standardní léčbu nebo pro který neexistuje žádná standardní léčba. Účastníci, kteří jsou považováni za netolerující nebo nezpůsobilí ke standardní terapii(i), stejně jako účastníci, kterým byla nabídnuta standardní terapie(y), ale odmítli je.

• Pro kohortu kombinační terapie pembrolizumabem: Inoperabilní, lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC, CRC (pouze MSI-H nebo dMMR), melanom (s výjimkou uveálního melanomu), HCC, HNSCC, ESCC, UC nebo TNBC s předchozími nebo probíhajícími anti -léčbu PD-1 nebo anti-PD-L1 a radiograficky progredovali nebo dosáhli stabilního onemocnění po dobu minimálně dvou měsíců a kteří by podle úsudku jejich ošetřujících lékařů mohli mít prospěch z kombinace ATRC-101 a pembrolizumabu. Léčba anti-PD-1/anti-PD-L1 musí být schválena FDA pro jejich indikaci rakoviny v době screeningu. Pacienti s typy nádorů vhodných pro monoterapii, které jsou TMB-H, MSI-H nebo dMMR a kteří měli neuspokojivou odpověď na léčbu anti-PD-1/anti-PD-L1, se mohou zapsat do kombinace pembrolizumabu a dalších indikací, které mají byly identifikovány jako pozitivní na cíl ATRC-101 a jsou schváleny FDA pro pembrolizumab, mohou být přidány po diskusi se studiem Medical Monitor.

  1. Jedinci s mutantním melanomem BRAF museli dostávat inhibitory BRAF samotné nebo v kombinaci s inhibitorem MEK, pokud je to indikováno.
  2. Jedinci s NSCLC by měli dostávat léčbu na bázi platiny, pokud to není kontraindikováno
• Pro kohortu kombinační terapie PLD: Inoperabilní, lokálně pokročilý nebo metastatický serózní epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom vysokého stupně, který je rezistentní na platinu, definovaný jako progrese během nebo do 6 měsíců od poslední dávky chemoterapie na bázi platiny NEBO rakovina prsu, která je odolná vůči jiným standardním terapiím.
• Měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1, podle hodnocení místního zkoušejícího/radiologa. Podle RECIST jsou léze umístěné v oblasti léčené ozařováním nebo jinou lokoregionální terapií považovány za měřitelné pouze tehdy, byla-li u takových lézí prokázána progrese po lokoregionální terapii.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně (tj. bez chronické, pokračující podpory růstového faktoru nebo transfuzní podpory) při screeningu, jak je definována následujícími laboratorními parametry prostřednictvím centrálních laboratorních výsledků:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC)

  1. Pro kohorty monoterapie a kombinované terapie pembrolizumabem: ≥ 1000/µL
  2. Pro kohortu kombinační terapie PLD: ≥ 1500/µL
• Počet krevních destiček ≥ 75 000/µL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• PT/INR, aPTT ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává stabilní dávku terapeutické antikoagulace
• Albumin ≥ 3,0 g/dl
• Clearance kreatininu nebo eGFR ≥ 30 ml/min podle odhadu Cockcroft-Gaultovy rovnice
• AST/ALT ≤ 2 x ULN. Pokud jsou zdokumentovány jaterní metastázy, pak ≤ 5X ULN

• Bilirubin

  1. Pro kohorty monoterapie a kombinované terapie pembrolizumabem: ≤ 2 x ULN; nebo bilirubin ≤ 3 x ULN, pokud je způsoben Gilbertovou nebo Crigler-Najjarovou chorobou
  2. Pro kohortu kombinační terapie PLD: ≤ ULN

• Dostupné reprezentativní vzorky nádorů v parafínových blocích (preferováno) nebo ≥ 20 nebarvených sklíček (sériové řezy) s přidruženou patologickou zprávou, získané po poslední systémové protinádorové léčbě a do 60 dnů před plánovanou první dávkou hodnoceného přípravku (cyklus 1-den 1). Pokud je k dispozici méně než 20 neobarvených sklíček, je před zařazením vyžadována konzultace s Medical Monitorem. Pokud archivovaný vzorek není k dispozici, musí mít účastník nádor, který lze biopsii bez nepřijatelného rizika závažných procedurálních komplikací, a musí souhlasit s biopsií nádoru. Nádorové léze použité k biopsii by neměly být lézemi používanými jako cílové léze RECIST 1.1, pokud neexistují žádné jiné léze vhodné pro biopsii. Pokud je pro biopsii použita cílová léze RECIST, léze musí mít nejdelší průměr ≥ 2 cm. Jemnojehlové aspiráty, buněčné pelety z pleurálních výpotků, ascites a kostní metastázy nejsou přijatelné.

  1. Pro kohortu kombinační terapie pembrolizumabem: Je přijatelná biopsie odebraná do 60 dnů od plánované první dávky hodnoceného přípravku, zatímco účastník dostává léčbu anti-PD-1/anti-PD-L1.
  2. U expanzních kohort obohacených o cíl bude registrace omezena na účastníky s biopsií nádoru před léčbou demonstrující expresi cíle ATRC-101 nad předem definovanou prahovou hodnotou pomocí IHC v centrální laboratoři.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a fertilní muži s partnerkami, které jsou WOCBP, musí používat vysoce účinnou antikoncepci (podle CTFG 2014) od první dávky až do 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku
• Ochotný a schopný poskytnout písemný informovaný souhlas a schopen splnit všechny zkušební postupy

Kritéria vyloučení

Jednotlivci, kteří splňují některé z následujících kritérií, nejsou způsobilí k účasti v této studii:

• Onemocnění, které je vhodné pro lokální terapii podávanou s léčebným záměrem.

• Maligní onemocnění jiné než malignita, které má být zkoumáno v této studii za posledních 5 let, s výjimkou:

  A. malignity dříve léčené s kurativním záměrem s 5letou mírou OS > 90 % (před zařazením je nutná konzultace s lékařským monitorem).

• Autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. léky modifikujícími onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresivními léky) v posledních 2 letech. Hormonální substituční terapie (např. inzulín, tyroxin a substituční dávka hydrokortizonu) se nepovažuje za systémovou léčbu autoimunitního onemocnění.
• Aktivní nebo předchozí paraneoplastická neurologická porucha centrálního nervového systému (CNS) nebo anamnéza leptomeningeálního onemocnění
• Předchozí alogenní transplantace hematopoetických nebo pevných orgánů, včetně alogenní buněčné terapie (např. T buňky modifikované alogenním chimérickým antigenním receptorem (CAR)). Alogenní kostní štěpy nejsou vylučující.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, např. cerebrální cévní příhoda/mrtvice nebo infarkt myokardu, během 6 měsíců před první dávkou hodnoceného přípravku, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (New York Heart Association ≥ Třída III) nebo nestabilní srdeční arytmie vyžadující léčbu

• Pro kohortu kombinované terapie PLD:

  1. Jakákoli anamnéza zdokumentovaného městnavého srdečního selhání (CHF), arytmie nebo nekontrolované hypertenze (systolický TK > 200 mmHg nebo diastolický TK > 100 mmHg)
  2. Měření ejekční frakce levé komory pomocí echokardiografie nebo multigované radionuklidové akvizice (MUGA) pod normálními limity pro danou instituci
• Přítomnost aktivních, symptomatických nebo neléčených metastáz do CNS; nebo metastázy do CNS, které vyžadují lokálně řízenou léčbu nebo zvyšující se dávky kortikosteroidů během 2 týdnů před plánovanou první dávkou hodnoceného přípravku. Jedinci s léčeným a/nebo asymptomatickým onemocněním CNS mohou být zařazeni, pokud jsou neurologicky stabilní během předchozích 2 týdnů (a po konzultaci s lékařským monitorem) za předpokladu, že existuje měřitelné onemocnění (RECIST 1.1) mimo CNS a není potřeba kortikosteroidů. zvládnout nemoc
• HIV infekce s oportunní infekcí definující AIDS během posledních 12 měsíců nebo s počtem CD4+ T buněk <350/µl
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) NEBO pozitivní protilátka proti hepatitidě B (anti-HBc nebo HBcAb) a virová nálož HBV nad spodní hranicí kvantifikace
• Protilátka proti hepatitidě C pozitivní s virovou náloží HCV vyšší nebo rovnou dolní hranici kvantifikace
• Infekce vyžadující intravenózní antibakteriální, antivirovou nebo antifungální léčbu během 2 týdnů před plánovanou první dávkou hodnoceného přípravku

• Přetrvávající toxicita ≥ 2. stupně způsobená dříve podaným protirakovinným prostředkem s následujícími výjimkami:

  1. Neuropatie nebo alopecie 2. stupně
  2. Pro kohorty monoterapie: imunitně podmíněná endokrinopatie 2. stupně přisuzovaná inhibitoru kontrolního bodu a kontrolovaná samotnou hormonální substitucí

• Léčba biologickými látkami (včetně monoklonálních protilátek a cytokinů) do 28 dnů od plánované první dávky hodnoceného přípravku s následující výjimkou:

  a. Pro kohortu kombinační terapie pembrolizumabem: - Léčba anti-PD-1/anti-PD-L1 do 28 dnů od plánované první dávky hodnoceného přípravku.

• Léčba ozařováním, chemoterapií nebo protinádorovou terapií malými molekulami během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou hodnoceného přípravku. Léčba nitrosomočovinou nebo mitomycinem C vyžaduje 42denní vyplachování před plánovanou první dávkou hodnoceného přípravku

• Pro kohortu kombinační terapie PLD:

  1. Předchozí léčba PLD

  2. Předchozí léčba doxorubicinem nebo jiným antracyklinem v kumulativních dávkách vyšších než 300 mg/m2.

     1. Ekvivalentní dávky antracyklinu: 1 mg doxorubicinu = 1,8 mg epirubicinu = 0,3 mg mitoxantronu = 0,25 mg idarubicinu

  3. Antracykliny nebo anti-HER2 látky, pokud byla poslední dávka podána < 1 rok před zařazením
  4. Předchozí ozáření mediastina > 3500 cGY
• Příjem jakéhokoli hodnoceného léku nebo zařízení, které není jinak specifikováno výše, do 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před plánovanou první dávkou hodnoceného přípravku
• Těhotné nebo kojící; negativní stav těhotenství ve WOCBP musí být potvrzen těhotenským testem v séru při screeningu

• Anamnéza reakce související s infuzí ≥ 3. stupně spojená s podáním protilátky nebo:

  1. Pro kohorty monoterapie: Známá alergie/nesnášenlivost na ATRC-101 nebo jeho pomocné látky
  2. Pro kohortu kombinační terapie pembrolizumabem: Známá alergie/nesnášenlivost na ATRC-101, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, nebo jejich pomocné látky
  3. Pro kohortu kombinační terapie PLD: Známá alergie/nesnášenlivost na ATRC-101, doxorubicin nebo na pomocné látky ATRC-101 nebo PLD
• Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění, ke kterému došlo během 28 dnů před plánovanou první dávkou hodnoceného přípravku. Pokud došlo k velkému chirurgickému zákroku > 28 dní před cyklem 1-den 1, jedinec se musí adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence před cyklem 1-den 1
• Předchozí léčba ATRC-101
• Interkurentní onemocnění, které je buď život ohrožující, nebo má klinický význam, takže může omezovat soulad s požadavky studie, nebo by podle hodnocení zkoušejícího vystavilo účastníka nepřijatelnému riziku účasti. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury jsou vyloučeny
• Příjem živé oslabené vakcíny do 28 dnů od plánovaného cyklu 1-den 1. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny. Intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny. Replikačně nekompetentní virové, mRNA, podjednotkové, konjugované a toxoidní vakcíny jsou povoleny.
• Pandemická úvaha COVID-19 (SARS-CoV-2): Očkování proti COVID-19 by se nemělo odkládat; při kombinaci vakcinace s protinádorovou léčbou, zejména imunoterapií, je však třeba postupovat opatrně. Vakcíny COVID-19 mohou způsobit přechodnou lymfadenopatii a potenciálně ovlivnit hodnocení zátěže onemocněním během screeningu a/nebo studie. Aby se umožnila správná interpretace a omezily se nejednoznačné nálezy, měli by vyšetřovatelé s účastníkem prodiskutovat vhodné načasování a výběr anatomického místa vakcinace (alternativa) s ohledem na zobrazovací snímky (MRI nebo CT). Screeningové snímky by měly být pořízeny před první dávkou vakcíny COVID-19 nebo 4–6 týdnů po druhé dávce vakcíny. Vzhledem k tomu, že pacienti s rakovinou jsou považováni za zranitelnou populaci, po očkování proti COVID-19 existuje také možnost zvýšených imunitních nežádoucích účinků, včetně CRS. Vyšetřovatelé by měli používat úsudek při hodnocení a zvládání potenciálně se překrývajících nežádoucích příhod a při zjišťování kauzality se studijní léčbou (Schönrich a Raftery 2019; Desai et al. 2021; Edmonds et al. 2021; Indini et al. 2021)

POUZE pro kohortu s kombinovanou terapií pembrolizumabem:

• Zkušenosti s imunitně podmíněnými nežádoucími účinky ≥ 3. stupně během imunoterapie před zařazením
• Před zařazením do studie se nezhojili z imunitních nežádoucích účinků 2. stupně přisuzovaných imunoterapii 1. nebo výchozímu stavu.
• Změny genomového tumoru NSCLC s receptorem epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo anaplastickým lymfomovým receptorem tyrozinkinázy (ALK)
• Izolovaný intrakraniální relaps
• Intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitida
• Známky a příznaky odpovídající klinicky významné snížené plicní funkci: (1) hladina saturace krve kyslíkem (SpO2) < 90 % v klidu na vzduchu v místnosti; (2) klidová dušnost (CTCAE v. 5.0 ≥ 3. stupeň) nebo doplňkový kyslík používaný k udržení adekvátní oxygenace během 14 dnů před plánovanou první dávkou hodnoceného přípravku
• Pokračující imunitně podmíněná toxicita nebo imunitně podmíněná toxicita vyžadující systémové kortikosteroidy po dobu 30 nebo více po sobě jdoucích dnů pro předchozí imunitně podmíněnou nežádoucí příhodu před zahájením studijní léčby

POUZE pro kohortu kombinační terapie PLD:

•Předchozí kardiotoxicita vyvolaná léčivem, definovaná jako trvalý pokles ejekční frakce (EF) > 15 %.