Amikasiinin kuivajauheen farmakokineettinen arviointi ja paikallinen siedettävyys Cyclopsin™ kautta

Perustelut: Multiresistentti tuberkuloosi (MDR-TB) määritellään isoniatsidille ja rifampisiinille resistentiksi tuberkuloosiksi. MDR-TB:n ilmaantuvuus maailmanlaajuisesti on 3,9 % uusista tapauksista ja 21 % aiemmin hoidetuista tapauksista. Aiemmin hoidettujen tapausten ilmaantuvuus voi kuitenkin nousta yli 50 prosenttiin Itä-Euroopan maissa. MDR-TB:n (ja jopa laajalti lääkeresistenttien tyyppien) yleistyessä tuberkuloosiin liittyvä sairastuvuus ja kuolleisuus eivät vähene maailmanlaajuisesti. MDR-TB-hoidon kulmakiviä ovat aminoglykosidit, kuten amikasiini, ja fluorokinolonit. Amikasiinia annetaan suonensisäisesti 6-8 kuukauden ajan tavallisessa MDR-TB-hoidossa. Vuodesta 2016 lähtien sitä voidaan antaa myös 4-6 kuukauden ajan MDR-TB:n lyhythoitoisessa hoidossa. Monissa maissa tämä merkitsee potilaiden pitkiä sairaalahoitoja sekä laskimopääsyongelmia, jotka usein edellyttävät laskimoiden pääsyporttien kirurgista asentamista. Amikasiinilla on tehokkain vaikutus saavuttaessaan korkean seerumin huippupitoisuuden, mikä tarkoittaa, että suuria annoksia on annettava. Hoito amikasiinilla inhalaatiolla olisi valtava etu, koska keuhkoissa on suuri paikallinen annos, jolloin saavutettaisiin korkeat paikalliset tasot ilman mahdollista myrkyllisyyttä, joka johtuu korkeista seerumitasoista. Tällä hetkellä saatavilla olevilla inhalaatiotekniikoilla näitä paikallisia tasoja ei voida saavuttaa helposti.

Tässä protokollassa tutkijat suorittavat amikasiinijauheen farmakokineettisen ja paikallisen siedettävyystutkimuksen käyttämällä Cyclopsia™ potilailla, joilla on lääkkeille herkkä tuberkuloosi (DSTB, toisin kuin MDRTB).

Tavoite:

• ensisijaisena tavoitteena on tutkia kuivajauheen amikasiinin farmakokineettisiä ominaisuuksia eri annoksilla ja verrata seerumin huippuarvoja yhteen i.v. annos.
• toissijaisena tavoitteena on arvioida amikasiinin kuivajauheen paikallinen siedettävyys Cyclops™:n kautta eri annoksilla.

Tutkimussuunnitelma: yksi keskus, aktiivinen kontrolli, nouseva annosvastetutkimus Tutkimuspopulaatio: 8 potilasta, joilla on DSTB. Tärkeimmät tutkimusparametrit/päätepisteet: Seuraavat farmakokineettiset parametrit lasketaan: todellinen annos (annos miinus inhalaattorin jäljellä oleva määrä inhalaation jälkeen), AUC0-24 (käyrän alla oleva pinta-ala 0-24 h), Cmax (suurin seerumin pitoisuus), Tmax ( aika seerumin maksimipitoisuuteen).

Amikasiinijauheen inhalaation paikallisen siedettävyyden varmistamiseksi tehdään seuraavat toimenpiteet, FEV1:n pudotus >15 % (keuhkojen toiminnan mittaus) ja kaikki muut raportoidut haittatapahtumat katsotaan kriittisiksi päätettäessä siirtymisestä vaiheeseen 2B (ja /tai vaiheen 3) kokeilu.

Sisäänhengitysparametrit sisäänhengityksen aikana ovat kriittisiä lääkealtistuksen ennustajien tutkimiseksi. Seuraavat parametrit lasketaan: dPmax (maksimipainehäviö), Vi (sisäänhengitystilavuus), Ti (kokonaishengitysaika), PIF (sisäänhengityksen huippuvirtausnopeus), MIF (keskimääräinen sisäänhengityksen virtausnopeus) ja FIR (keskimääräinen virtauksen kasvunopeus) 20 % - 80 % PIF:stä) Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmiin liittyvän taakan ja riskien luonne ja laajuus: Kaikki tähän tutkimukseen osallistuvat osallistujat ovat DSTB-potilaita, jotka otetaan vastaan ​​Tuberculosis Center Beatrixoordissa. He saavat 3 erilaista amikasiiniannosta DPI:tä käyttäen (vähintään) viikon välein annosten välillä, he saavat myös yhden annoksen suonensisäistä amikasiinia. Ennen kuivajauheinhalaattorin (DPI) käyttöä he saavat ohjeet ja heidän sisäänhengitysvirtauksensa testataan. Ennen jokaista testiannosta asetetaan pysyvä kanyyli ja ennen jokaista testiannosta ja sen jälkeen otetaan yhteensä 9 verinäytettä. Paikallisen siedettävyyden tutkimiseksi tehdään keuhkojen toimintatestejä ja haittatapahtumien esiintyminen pisteytetään.