Avaliação Farmacocinética e Tolerabilidade Local de Amicacina em Pó Seco Via Cyclops™

Justificativa: A tuberculose multirresistente (MDR-TB) é definida como a tuberculose resistente à isoniazida e à rifampicina. A incidência de MDR-TB em todo o mundo é de 3,9% para casos novos e 21% para casos tratados anteriormente. No entanto, a incidência de casos previamente tratados pode aumentar para mais de 50% nos países do leste europeu. Com o aumento da frequência de MDR-TB (e até mesmo tipos amplamente resistentes a medicamentos), a morbidade e a mortalidade por TB não diminuem em todo o mundo. Os pilares do tratamento da MDR-TB são os aminoglicosídeos, como a amicacina e as fluoroquinolonas. A amicacina é administrada por via intravenosa por 6-8 meses no tratamento usual de MDR-TB. Desde 2016, também pode ser administrado por 4 a 6 meses no tratamento de curta duração para MDR-TB. Em muitos países, isso implica longas internações hospitalares para os pacientes, bem como problemas no acesso venoso, muitas vezes necessitando de inserção cirúrgica de portas de acesso venoso. A amicacina tem o efeito mais potente quando atinge um pico de concentração sérica elevada e isso significa que altas doses devem ser administradas. O tratamento com amicacina por via inalatória seria uma grande vantagem devido à alta dose local nos pulmões, obtendo altos níveis locais sem a possível toxicidade devido aos altos níveis séricos. Com as técnicas de inalação atualmente disponíveis, esses níveis locais não podem ser alcançados facilmente.

Neste protocolo, os investigadores realizarão um estudo farmacocinético e de tolerabilidade local de amicacina em pó seco usando o Cyclops™ em pacientes com tuberculose suscetível a drogas (DSTB, em oposição a MDRTB).

Objetivo:

• O objetivo principal é investigar as propriedades farmacocinéticas da amicacina em pó seco em diferentes dosagens e comparar os valores séricos máximos com uma única injeção i.v. dose.
• O objetivo secundário é avaliar a tolerabilidade local da amicacina em pó seco por meio do Cyclops™ em diferentes dosagens.

Desenho do estudo: centro único, controle ativo, estudo de resposta à dose ascendente População do estudo: 8 pacientes com DSTB. Principais parâmetros/pontos finais do estudo: Os seguintes parâmetros farmacocinéticos serão calculados: dose real (dose menos o restante no inalador após a inalação), AUC0-24 (área sob a curva de 0-24 h), Cmax (concentração sérica máxima), Tmax ( tempo até a concentração sérica máxima).

Para a tolerabilidade local da inalação de amicacina em pó seco, os seguintes procedimentos serão realizados, queda de VEF1 de > 15% (medição da função pulmonar) e qualquer outro evento adverso relatado são considerados críticos para decidir sobre o prosseguimento para a fase 2B (e /ou um ensaio de fase 3).

Os parâmetros inspiratórios durante a manobra inalatória são fundamentais para explorar os preditores de exposição à droga. Serão calculados os seguintes parâmetros: dPmax (queda máxima de pressão), Vi (volume inalado), Ti (tempo total de inalação), PIF (taxa de pico de fluxo inspiratório), MIF (taxa de fluxo inspiratório médio) e o FIR (taxa média de aumento de fluxo entre 20% e 80% do PIF) Natureza e extensão do ônus e riscos associados à participação, benefício e parentesco de grupo: Todos os participantes incluídos neste estudo são pacientes com DSTB, internados no Centro de Tuberculose Beatrixoord. Eles receberão 3 doses diferentes de amicacina usando o DPI com (pelo menos) uma semana entre as doses, eles também receberão uma dose de amicacina intravenosa. Antes de usar o inalador de pó seco (DPI), eles receberão instruções e seu fluxo inspiratório será testado. Antes de cada dose de teste, uma cânula permanente será inserida e antes e depois de cada dose de teste, no total, 9 amostras de sangue serão coletadas. Para investigar a tolerabilidade local, testes de função pulmonar serão realizados e a ocorrência de eventos adversos será pontuada.