Pharmakokinetische Bewertung und lokale Verträglichkeit von Trockenpulver-Amikacin über den Cyclops™

Begründung: Multiresistente Tuberkulose (MDR-TB) ist definiert als Tuberkulose, die gegen Isoniazid und Rifampicin resistent ist. Die Inzidenz von MDR-TB beträgt weltweit 3,9 % für neue Fälle und 21 % für zuvor behandelte Fälle. Allerdings kann die Inzidenz vorbehandelter Fälle in osteuropäischen Ländern auf über 50 % steigen. Mit zunehmender Häufigkeit von MDR-TB (und sogar weitgehend arzneimittelresistenten Typen) nehmen Morbidität und Mortalität aufgrund von TB weltweit nicht ab. Eckpfeiler der MDR-TB-Behandlung sind Aminoglykoside wie Amikacin und Fluorchinolone. Amikacin wird bei der üblichen MDR-TB-Behandlung intravenös über 6-8 Monate verabreicht. Seit 2016 kann es auch für 4-6 Monate in der Kurzzeittherapie bei MDR-TB gegeben werden. In vielen Ländern bedeutet dies lange Krankenhausaufenthalte für die Patienten sowie Probleme beim venösen Zugang, was oft das chirurgische Einsetzen von venösen Zugängen erforderlich macht. Amikacin hat die stärkste Wirkung, wenn eine hohe maximale Serumkonzentration erreicht wird, was bedeutet, dass hohe Dosen verabreicht werden müssen. Die Behandlung mit Amikacin durch Inhalation wäre aufgrund der hohen lokalen Dosis in der Lunge ein enormer Vorteil, wobei hohe lokale Konzentrationen ohne die mögliche Toxizität aufgrund hoher Serumkonzentrationen erzielt werden. Mit den derzeit verfügbaren Inhalationstechniken können diese lokalen Werte nicht ohne weiteres erreicht werden.

In diesem Protokoll führen die Forscher eine pharmakokinetische und lokale Verträglichkeitsstudie von Trockenpulver-Amikacin unter Verwendung des Cyclops™ bei Patienten mit arzneimittelempfindlicher Tuberkulose (DSTB, im Gegensatz zu MDRTB) durch.

Zielsetzung:

• Primäres Ziel ist die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Trockenpulver-Amikacin bei verschiedenen Dosierungen und der Vergleich der Spitzenserumwerte mit einer einzelnen i.v. Dosis.
• sekundäres Ziel ist die Beurteilung der lokalen Verträglichkeit von Trockenpulver-Amikacin über den Cyclops™ bei verschiedenen Dosierungen.

Studiendesign: Einzelzentrum, aktive Kontrolle, ansteigende Dosis-Wirkungs-Studie Studienpopulation: 8 Patienten mit DSTB. Hauptstudienparameter/-endpunkte: Die folgenden pharmakokinetischen Parameter werden berechnet: tatsächliche Dosis (Dosis minus Rest im Inhalator nach Inhalation), AUC0-24 (Fläche unter der Kurve von 0-24 h), Cmax (maximale Serumkonzentration), Tmax ( Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration).

Für die lokale Verträglichkeit der Inhalation von Trockenpulver-Amikacin werden die folgenden Verfahren durchgeführt, ein Abfall des FEV1 von > 15 % (Lungenfunktionsmessung) und jedes andere gemeldete unerwünschte Ereignis werden alle als kritisch angesehen, um über den Übergang in eine Phase 2B (und /oder eine Phase 3)-Studie.

Die Inspirationsparameter während des Inhalationsmanövers sind entscheidend, um Prädiktoren für die Arzneimittelexposition zu untersuchen. Die folgenden Parameter werden berechnet: dPmax (maximaler Druckabfall), Vi (inhaliertes Volumen), Ti (Gesamtinhalationszeit), PIF (Spitzeninspirationsflussrate), MIF (mittlere Inspirationsflussrate) und FIR (durchschnittliche Flussanstiegsrate). zwischen 20 % und 80 % der PIF) Art und Ausmaß der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenbezug: Alle in diese Studie eingeschlossenen Teilnehmer sind Patienten mit DSTB, die im Tuberkulosezentrum Beatrixoord aufgenommen werden. Sie erhalten 3 verschiedene Dosen Amikacin unter Verwendung des DPI mit (mindestens) einer Woche zwischen den Dosen, sie erhalten außerdem eine Dosis Amikacin intravenös. Vor der Verwendung des Trockenpulverinhalators (DPI) erhalten sie Anweisungen und ihr Atemfluss wird getestet. Vor jeder Testdosis wird eine Verweilkanüle eingeführt und vor und nach jeder Testdosis werden insgesamt 9 Blutproben entnommen. Zur Untersuchung der lokalen Verträglichkeit werden Lungenfunktionstests durchgeführt und das Auftreten unerwünschter Ereignisse gezählt.