Farmakokinetisk evaluering og lokal tolerabilitet af tørt pulver amikacin via Cyclops™

Begrundelse: Multiresistent tuberkulose (MDR-TB) er defineret som tuberkulose resistent over for isoniazid og rifampicin. Forekomsten af ​​MDR-TB på verdensplan er 3,9 % for nye tilfælde og 21 % for tidligere behandlede tilfælde. Imidlertid kan forekomsten af ​​tidligere behandlede tilfælde stige til over 50 % i østeuropæiske lande. Med stigende hyppighed af MDR-TB (og endda meget lægemiddelresistente typer), falder sygelighed og dødelighed på grund af TB ikke på verdensplan. Hjørnesten i MDR-TB-behandling er aminoglykosider, som amikacin, og fluorquinoloner. Amikacin gives intravenøst ​​i 6-8 måneder i den sædvanlige MDR-TB-behandling. Siden 2016 kan det også gives i 4-6 måneder i kortforløbsbehandlingen for MDR-TB. I mange lande implicerer dette lange hospitalsindlæggelser for patienterne, såvel som problemer med venøs adgang, hvilket ofte nødvendiggør kirurgisk indsættelse af venøse adgangsporte. Amikacin har den mest potente effekt, når en høj maksimal serumkoncentration nås, og det betyder, at høje doser skal indgives. Behandling med amikacin ved inhalation ville være en enorm fordel på grund af den høje lokale dosis i lungerne, der opnår høje lokale niveauer uden den mulige toksicitet på grund af høje serumniveauer. Med de aktuelt tilgængelige inhalationsteknikker kan disse lokale niveauer ikke nås let.

I denne protokol vil efterforskerne udføre en farmakokinetisk og lokal tolerabilitetsundersøgelse af tørt pulver amikacin ved hjælp af Cyclops™ hos patienter med lægemiddelfølsom tuberkulose (DSTB, i modsætning til MDRTB).

Objektiv:

• primære formål er at undersøge de farmakokinetiske egenskaber af tørt pulver amikacin ved forskellige doser og sammenligne de maksimale serumværdier med en enkelt i.v. dosis.
• sekundært mål er at vurdere den lokale tolerabilitet af tørt pulver amikacin via Cyclops™ ved forskellige doser.

Undersøgelsesdesign: enkelt center, aktiv kontrol, stigende dosis-respons undersøgelse Studiepopulation: 8 patienter med DSTB. Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter: Følgende farmakokinetiske parametre vil blive beregnet: faktisk dosis (dosis minus resten i inhalatoren efter inhalation), AUC0-24 (areal under kurven fra 0-24 timer), Cmax (maksimal serumkoncentration), Tmax ( tid til maksimal serumkoncentration).

For den lokale tolerabilitet af inhalation af tørt pulver amikacin vil følgende procedurer blive udført, fald af FEV1 på >15 % (lungefunktionsmåling) og enhver anden rapporteret uønsket hændelse anses alle for at være kritiske for at beslutte at fortsætte i en fase 2B (og /eller et fase 3) forsøg.

De inspiratoriske parametre under inhalationsmanøvren er afgørende for at udforske prædiktorer for lægemiddeleksponering. Følgende parametre vil blive beregnet: dPmax (maksimalt trykfald), Vi (inhaleret volumen), Ti (total inhalationstid), PIF (peak inspiratorisk flowhastighed), MIF (gennemsnitlig inspiratorisk flowhastighed) og FIR (gennemsnitlig flowstigningshastighed mellem 20% og 80% af PIF) Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppeforhold: Alle deltagere inkluderet i denne undersøgelse er patienter med DSTB, som er indlagt på Tuberkulosecentret Beatrixoord. De vil modtage 3 forskellige doser af amikacin ved hjælp af DPI med (mindst) en uge i mellem doser, de vil også modtage en dosis af intravenøs amikacin. Før de bruger tørpulverinhalatoren (DPI), vil de modtage instruktioner, og deres inspiratoriske flow vil blive testet. Før hver testdosis vil der blive indsat en indlagt kanyle, og før og efter hver testdosis vil der blive indsamlet i alt 9 blodprøver. For at undersøge lokal tolerabilitet vil der blive udført lungefunktionstest, og forekomsten af ​​uønskede hændelser vil blive bedømt.