Valutazione farmacocinetica e tollerabilità locale dell'amikacina in polvere secca tramite Cyclops™

Razionale: la tubercolosi multiresistente (MDR-TB) è definita come tubercolosi resistente all'isoniazide e alla rifampicina. L'incidenza di MDR-TB in tutto il mondo è del 3,9% per i nuovi casi e del 21% per i casi trattati in precedenza. Tuttavia, l'incidenza dei casi trattati in precedenza può superare il 50% nei paesi dell'Europa orientale. Con l'aumento della frequenza della MDR-TB (e anche dei tipi ampiamente resistenti ai farmaci), la morbilità e la mortalità dovute alla tubercolosi non riescono a diminuire in tutto il mondo. I capisaldi del trattamento della MDR-TB sono gli aminoglicosidi, come l'amikacina, e i fluorochinoloni. L'amikacina viene somministrata per via endovenosa per 6-8 mesi nel consueto trattamento MDR-TB. Dal 2016 può essere somministrato anche per 4-6 mesi nel trattamento a breve termine per MDR-TB. In molti paesi, ciò implica lunghi ricoveri ospedalieri per i pazienti, nonché problemi di accesso venoso, che spesso richiedono l'inserimento chirurgico di porte di accesso venoso. L'amikacina ha l'effetto più potente quando raggiunge un picco elevato di concentrazione sierica e ciò significa che devono essere somministrate dosi elevate. Il trattamento con amikacina per inalazione sarebbe un enorme vantaggio a causa dell'elevata dose locale nei polmoni, ottenendo alti livelli locali senza la possibile tossicità dovuta agli alti livelli sierici. Con le tecniche di inalazione attualmente disponibili questi livelli locali non possono essere raggiunti facilmente.

In questo protocollo, i ricercatori eseguiranno uno studio di farmacocinetica e di tollerabilità locale dell'amikacina in polvere secca utilizzando Cyclops ™ in pazienti con tubercolosi suscettibile ai farmaci (DSTB, al contrario di MDRTB).

Obbiettivo:

• l'obiettivo primario è quello di studiare le proprietà farmacocinetiche dell'amikacina in polvere secca a diversi dosaggi e confrontare i valori sierici di picco con un singolo dosaggio i.v. dose.
• obiettivo secondario è valutare la tollerabilità locale dell'amikacina in polvere secca tramite Cyclops™ a diversi dosaggi.

Disegno dello studio: singolo centro, controllo attivo, studio dose-risposta ascendente Popolazione dello studio: 8 pazienti con DSTB. Principali parametri/endpoint dello studio: Verranno calcolati i seguenti parametri farmacocinetici: dose effettiva (dose meno resto nell'inalatore dopo l'inalazione), AUC0-24 (area sotto la curva da 0-24 h), Cmax (massima concentrazione sierica), Tmax ( tempo alla massima concentrazione sierica).

Per la tollerabilità locale dell'inalazione di amikacina in polvere secca verranno eseguite le seguenti procedure, calo del FEV1 >15% (misurazione della funzionalità polmonare) e qualsiasi altro evento avverso riportato sono tutti considerati critici per decidere di procedere alla fase 2B (e /o uno studio di fase 3).

I parametri inspiratori durante la manovra di inalazione sono fondamentali per esplorare i predittori dell'esposizione al farmaco. Verranno calcolati i seguenti parametri: dPmax (massima caduta di pressione), Vi (volume inspirato), Ti (tempo totale di inspirazione), PIF (picco flusso inspiratorio), MIF (flusso medio inspiratorio) e FIR (tasso medio di aumento del flusso tra il 20% e l'80% del PIF) Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo: Tutti i partecipanti inclusi in questo studio sono pazienti con DSTB, ricoverati presso il Centro per la tubercolosi Beatrixoord. Riceveranno 3 diverse dosi di amikacina utilizzando il DPI con (almeno) una settimana tra le dosi, riceveranno anche una dose di amikacina per via endovenosa. Prima di utilizzare l'inalatore di polvere secca (DPI) riceveranno istruzioni e il loro flusso inspiratorio verrà testato. Prima di ogni dose di prova verrà inserita una cannula a permanenza e prima e dopo ogni dose di prova verranno raccolti in totale 9 campioni di sangue. Per studiare la tollerabilità locale, verranno eseguiti test di funzionalità polmonare e verrà valutato il verificarsi di eventi avversi.