Farmacokinetische evaluatie en lokale verdraagbaarheid van droog poeder Amikacine via de Cyclops ™

Achtergrond: Multiresistente tuberculose (MDR-tbc) wordt gedefinieerd als tuberculose die resistent is tegen isoniazide en rifampicine. De incidentie van MDR-TB wereldwijd is 3,9% voor nieuwe gevallen en 21% voor eerder behandelde gevallen. De incidentie van eerder behandelde gevallen kan echter oplopen tot boven de 50% in Oost-Europese landen. Met de toenemende frequentie van MDR-tbc (en zelfs zeer resistente typen), blijven de morbiditeit en mortaliteit als gevolg van tbc wereldwijd niet afnemen. Hoekstenen van MDR-tbc-behandeling zijn aminoglycosiden, zoals amikacine, en fluorchinolonen. Amikacine wordt gedurende 6-8 maanden intraveneus toegediend in de gebruikelijke MDR-tbc-behandeling. Sinds 2016 kan het ook gedurende 4-6 maanden worden gegeven in de kortdurende behandeling voor MDR-tbc. In veel landen brengt dit lange ziekenhuisopnames voor de patiënten met zich mee, evenals problemen bij de veneuze toegang, waardoor vaak een chirurgische inbrenging van veneuze toegangspoorten noodzakelijk is. Amikacine heeft het krachtigste effect bij het bereiken van een hoge piekserumconcentratie en dit betekent dat hoge doses moeten worden toegediend. Behandeling met amikacine door inhalatie zou een enorm voordeel zijn vanwege de hoge lokale dosis in de longen, waarbij hoge lokale niveaus worden verkregen zonder de mogelijke toxiciteit als gevolg van hoge serumspiegels. Met de momenteel beschikbare inhalatietechnieken zijn deze lokale niveaus niet eenvoudig te bereiken.

In dit protocol zullen de onderzoekers een farmacokinetische en lokale verdraagbaarheidsstudie uitvoeren van amikacine in droog poeder met behulp van de Cyclops™ bij patiënten met tuberculose die gevoelig is voor geneesmiddelen (DSTB, in tegenstelling tot MDRTB).

Objectief:

• primaire doel is om de farmacokinetische eigenschappen van droog poeder amikacine bij verschillende doseringen te onderzoeken en de piekserumwaarden te vergelijken met een enkele i.v. dosis.
• secundair doel is het beoordelen van de lokale verdraagbaarheid van droog poeder amikacine via de Cyclops™ bij verschillende doseringen.

Onderzoeksopzet: single-center, actieve controle, oplopende dosis-responsstudie Onderzoekspopulatie: 8 patiënten met DSTB. Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten: De volgende farmacokinetische parameters zullen worden berekend: werkelijke dosis (dosis minus rest in inhalator na inhalatie), AUC0-24 (gebied onder de curve van 0-24 uur), Cmax (maximale serumconcentratie), Tmax ( tijd tot maximale serumconcentratie).

Voor de lokale verdraagbaarheid van de inhalatie van droog poeder amikacine zullen de volgende procedures worden uitgevoerd, daling van FEV1 van> 15% (longfunctiemeting) en elke andere gemelde bijwerking worden allemaal als kritiek beschouwd om te beslissen over het doorgaan naar een fase 2B (en /of een fase 3) trial.

De inademingsparameters tijdens de inhalatiemanoeuvre zijn van cruciaal belang om voorspellers voor blootstelling aan geneesmiddelen te onderzoeken. De volgende parameters worden berekend: dPmax (maximale drukval), Vi (ingeademd volume), Ti (totale inademingstijd), PIF (piek inspiratoir debiet), MIF (gemiddeld inspiratoir debiet) en de FIR (gemiddelde debiettoenamesnelheid). tussen 20% en 80% van PIF) Aard en omvang van de last en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgebondenheid: Alle deelnemers aan dit onderzoek zijn patiënten met DSTB, die zijn opgenomen in het Tuberculosecentrum Beatrixoord. Ze krijgen 3 verschillende doses amikacine met behulp van de DPI met (minstens) een week tussen de doses, ze krijgen ook een dosis amikacine intraveneus. Voordat ze de droogpoederinhalator (DPI) gebruiken, krijgen ze instructies en wordt hun inspiratiestroom getest. Voor elke testdosis wordt een verblijfcanule ingebracht en voor en na elke testdosis worden in totaal 9 bloedmonsters afgenomen. Om de lokale verdraagbaarheid te onderzoeken, zullen longfunctietesten worden uitgevoerd en zal het optreden van bijwerkingen worden gescoord.