Evaluación farmacocinética y tolerabilidad local de la amikacina en polvo seco a través de Cyclops™

Justificación: La tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR-TB) se define como tuberculosis resistente a la isoniazida y la rifampicina. La incidencia de TB-MDR en todo el mundo es del 3,9 % para casos nuevos y del 21 % para casos tratados previamente. Sin embargo, la incidencia de casos previamente tratados puede elevarse por encima del 50% en los países de Europa del Este. Con el aumento de la frecuencia de la TB-MDR (e incluso de los tipos ampliamente resistentes a los medicamentos), la morbilidad y la mortalidad debidas a la TB no disminuyen en todo el mundo. Los pilares del tratamiento de la TB-MDR son los aminoglucósidos, como la amikacina y las fluoroquinolonas. La amikacina se administra por vía intravenosa durante 6 a 8 meses en el tratamiento habitual de la TB-MDR. Desde 2016, también se puede administrar durante 4 a 6 meses en el tratamiento de corta duración para la TB-MDR. En muchos países, esto implica hospitalizaciones prolongadas para los pacientes, así como problemas en el acceso venoso, que a menudo requieren la inserción quirúrgica de puertos de acceso venoso. La amikacina tiene el efecto más potente cuando alcanza una concentración sérica máxima alta y esto significa que se deben administrar dosis altas. El tratamiento con amikacina por inhalación sería una gran ventaja debido a la alta dosis local en los pulmones, obteniendo altos niveles locales sin la posible toxicidad por los altos niveles séricos. Con las técnicas de inhalación actualmente disponibles, estos niveles locales no se pueden alcanzar fácilmente.

En este protocolo, los investigadores realizarán un estudio de tolerabilidad local y farmacocinética de amikacina en polvo seco utilizando Cyclops™ en pacientes con tuberculosis sensible a los medicamentos (DSTB, en lugar de MDRTB).

Objetivo:

• El objetivo principal es investigar las propiedades farmacocinéticas de la amikacina en polvo seco en diferentes dosis y comparar los valores séricos máximos con una sola dosis i.v. dosis.
• El objetivo secundario es evaluar la tolerabilidad local de la amikacina en polvo seco a través de Cyclops™ en diferentes dosis.

Diseño del estudio: centro único, control activo, estudio de respuesta a dosis ascendente Población de estudio: 8 pacientes con DSTB. Principales parámetros/puntos finales del estudio: Se calcularán los siguientes parámetros farmacocinéticos: dosis real (dosis menos el resto en el inhalador después de la inhalación), AUC0-24 (área bajo la curva de 0-24 h), Cmax (concentración sérica máxima), Tmax ( tiempo hasta la concentración sérica máxima).

Para determinar la tolerabilidad local de la inhalación de amikacina en polvo seco, se realizarán los siguientes procedimientos, la caída del FEV1 de >15 % (medición de la función pulmonar) y cualquier otro evento adverso informado se consideran críticos para decidir pasar a la fase 2B (y /o un ensayo de fase 3).

Los parámetros inspiratorios durante la maniobra de inhalación son fundamentales para explorar predictores de exposición al fármaco. Se calcularán los siguientes parámetros: dPmax (caída de presión máxima), Vi (volumen inhalado), Ti (tiempo total de inhalación), PIF (tasa de flujo inspiratorio pico), MIF (tasa de flujo inspiratorio medio) y el FIR (tasa de aumento de flujo medio). entre 20% y 80% de PIF) Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo: Todos los participantes incluidos en este estudio son pacientes con DSTB, que están ingresados ​​en el Centro de Tuberculosis Beatrixoord. Recibirán 3 dosis diferentes de amikacina usando el DPI con (al menos) una semana entre dosis, también recibirán una dosis de amikacina intravenosa. Antes de utilizar el inhalador de polvo seco (DPI) recibirán instrucciones y se probará su flujo inspiratorio. Antes de cada dosis de prueba se insertará una cánula permanente y antes y después de cada dosis de prueba se recogerán un total de 9 muestras de sangre. Para investigar la tolerabilidad local, se realizarán pruebas de función pulmonar y se calificará la aparición de eventos adversos.