Farmakokinetisk evaluering og lokal tolerabilitet av tørt pulver amikacin via Cyclops™

Begrunnelse: Multiresistent tuberkulose (MDR-TB) er definert som tuberkulose resistent mot isoniazid og rifampicin. Forekomsten av MDR-TB på verdensbasis er 3,9 % for nye tilfeller og 21 % for tidligere behandlede tilfeller. Imidlertid kan forekomsten av tidligere behandlede tilfeller stige til over 50 % i østeuropeiske land. Med økende frekvens av MDR-TB (og til og med omfattende medikamentresistente typer), faller ikke sykelighet og dødelighet på grunn av TB over hele verden. Hjørnesteiner i MDR-TB-behandling er aminoglykosider, som amikacin, og fluorokinoloner. Amikacin gis intravenøst ​​i 6-8 måneder ved vanlig MDR-TB-behandling. Siden 2016 kan det også gis i 4-6 måneder i korttidsbehandlingen for MDR-TB. I mange land innebærer dette lange sykehusinnleggelser for pasientene, samt problemer med venøs tilgang, som ofte krever kirurgisk innsetting av venøse tilgangsporter. Amikacin har den mest potente effekten når en høy topp serumkonsentrasjon nås, og dette betyr at høye doser må administreres. Behandling med amikacin ved inhalasjon vil være en enorm fordel på grunn av den høye lokale dosen i lungene, og oppnå høye lokale nivåer uten mulig toksisitet på grunn av høye serumnivåer. Med dagens tilgjengelige inhalasjonsteknikker kan disse lokale nivåene ikke nås lett.

I denne protokollen vil etterforskerne utføre en farmakokinetisk og lokal tolerabilitetsstudie av tørt pulver amikacin ved bruk av Cyclops™ hos pasienter med medikamentfølsom tuberkulose (DSTB, i motsetning til MDRTB).

Objektiv:

• hovedmålet er å undersøke de farmakokinetiske egenskapene til tørt pulver amikacin ved forskjellige doser og sammenligne toppserumverdiene med en enkelt i.v. dose.
• sekundært mål er å vurdere den lokale toleransen til tørt pulver amikacin via Cyclops™ ved forskjellige doser.

Studiedesign: enkeltsenter, aktiv kontroll, stigende dose-respons studie Studiepopulasjon: 8 pasienter med DSTB. Hovedstudieparametere/endepunkter: Følgende farmakokinetiske parametere vil bli beregnet: faktisk dose (dose minus resten i inhalatoren etter inhalering), AUC0-24 (areal under kurven fra 0-24 timer), Cmax (maksimal serumkonsentrasjon), Tmax ( tid til maksimal serumkonsentrasjon).

For den lokale toleransen ved inhalering av tørt pulver amikacin vil følgende prosedyrer bli utført, fall av FEV1 på >15 % (lungefunksjonsmåling) og enhver annen rapportert uønsket hendelse anses alle som kritiske for å bestemme seg for å fortsette inn i en fase 2B (og /eller en fase 3) prøveperiode.

Inspirasjonsparametrene under inhalasjonsmanøveren er avgjørende for å utforske prediktorer for medikamenteksponering. Følgende parametere vil bli beregnet: dPmax (maksimalt trykkfall), Vi (inhalert volum), Ti (total inhaleringstid), PIF (peak inspiratory flow rate), MIF (gjennomsnittlig inspiratorisk flow rate) og FIR (gjennomsnittlig flow økning rate) mellom 20 % og 80 % av PIF) Arten og omfanget av byrden og risiko knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: Alle deltakerne som er inkludert i denne studien er pasienter med DSTB, som er innlagt ved Tuberkulosesenteret Beatrixoord. De vil motta 3 forskjellige doser amikacin ved bruk av DPI med (minst) en uke mellom dosene, de vil også få en dose intravenøs amikacin. Før de bruker tørrpulverinhalatoren (DPI) vil de motta instruksjoner og inspirasjonsstrømmen deres vil bli testet. Før hver testdose vil det settes inn en inneliggende kanyle, og før og etter hver testdose vil det bli tatt totalt 9 blodprøver. For å undersøke lokal tolerabilitet, vil lungefunksjonstester bli utført og forekomsten av uønskede hendelser vil bli skåret.