Farmakokinetisk utvärdering och lokal tolerans av torrt pulver Amikacin via Cyclops™

Motivering: Multiresistent tuberkulos (MDR-TB) definieras som tuberkulos resistent mot isoniazid och rifampicin. Incidensen av MDR-TB i världen är 3,9 % för nya fall och 21 % för tidigare behandlade fall. Incidensen av tidigare behandlade fall kan dock stiga till över 50 % i östeuropeiska länder. Med ökande frekvens av MDR-TB (och till och med mycket läkemedelsresistenta typer), misslyckas sjuklighet och dödlighet på grund av TB att minska världen över. Hörnstenar i MDR-TB-behandling är aminoglykosider, som amikacin, och fluorokinoloner. Amikacin ges intravenöst i 6-8 månader vid vanlig MDR-TB-behandling. Sedan 2016 kan det även ges under 4-6 månader i korttidsbehandlingen för MDR-TB. I många länder innebär detta långa sjukhusinläggningar för patienterna, såväl som problem med venös åtkomst, vilket ofta kräver kirurgiskt införande av venösa tillträdesportar. Amikacin har den mest potenta effekten när en hög maximal serumkoncentration uppnås och detta innebär att höga doser måste administreras. Behandling med amikacin genom inhalation skulle vara en enorm fördel på grund av den höga lokala dosen i lungorna, vilket ger höga lokala nivåer utan möjlig toxicitet på grund av höga serumnivåer. Med de för närvarande tillgängliga inhalationsteknikerna kan dessa lokala nivåer inte nås lätt.

I detta protokoll kommer utredarna att utföra en farmakokinetisk och lokal tolerabilitetsstudie av torrt pulver amikacin med användning av Cyclops™ hos patienter med läkemedelskänslig tuberkulos (DSTB, i motsats till MDRTB).

Mål:

• primärt syfte är att undersöka de farmakokinetiska egenskaperna hos torrt pulver amikacin vid olika doser och jämföra toppserumvärdena med en enda i.v. dos.
• sekundärt syfte är att bedöma den lokala tolerabiliteten av torrt amikacinpulver via Cyclops™ vid olika doser.

Studiedesign: singelcenter, aktiv kontroll, stigande dosresponsstudie Studiepopulation: 8 patienter med DSTB. Huvudstudieparametrar/endpoints: Följande farmakokinetiska parametrar kommer att beräknas: faktisk dos (dos minus återstoden i inhalatorn efter inhalation), AUC0-24 (yta under kurvan från 0-24 timmar), Cmax (maximal serumkoncentration), Tmax ( tid till maximal serumkoncentration).

För den lokala toleransen av inandning av torrt amikacinpulver kommer följande procedurer att göras, sänkning av FEV1 på >15 % (lungfunktionsmätning) och alla andra rapporterade biverkningar anses alla vara avgörande för att besluta om att gå vidare till en fas 2B (och /eller en fas 3) prövning.

Inspirationsparametrarna under inhalationsmanövern är avgörande för att utforska prediktorer för läkemedelsexponering. Följande parametrar kommer att beräknas: dPmax (maximalt tryckfall), Vi (inhalerad volym), Ti (total inandningstid), PIF (topp inandningsflöde), MIF (medelinandningsflöde) och FIR (genomsnittlig flödesökningshastighet mellan 20 % och 80 % av PIF) Arten och omfattningen av bördan och riskerna förknippade med deltagande, nytta och grupprelation: Alla deltagare som ingår i denna studie är patienter med DSTB, som är inlagda på tuberkuloscentret Beatrixoord. De kommer att få 3 olika doser av amikacin med hjälp av DPI med (minst) en vecka mellan doserna, de kommer också att få en dos av intravenöst amikacin. Innan de använder torrpulverinhalatorn (DPI) kommer de att få instruktioner och deras inandningsflöde kommer att testas. Före varje testdos kommer en inneboende kanyl att sättas in och före och efter varje testdos kommer totalt 9 blodprov att samlas in. För att undersöka lokal tolerabilitet kommer lungfunktionstester att utföras och förekomsten av biverkningar kommer att bedömas.