Фармакокинетическая оценка и местная переносимость сухого порошка амикацина с помощью Cyclops™

Обоснование. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) определяется как туберкулез, устойчивый к изониазиду и рифампицину. Заболеваемость МЛУ-ТБ во всем мире составляет 3,9% для новых случаев и 21% для ранее леченных случаев. Однако в странах Восточной Европы частота ранее леченных случаев может превысить 50%. С ростом частоты МЛУ-ТБ (и даже форм с широкой лекарственной устойчивостью) заболеваемость и смертность от ТБ не снижаются во всем мире. Краеугольным камнем лечения МЛУ-ТБ являются аминогликозиды, такие как амикацин, и фторхинолоны. Амикацин вводят внутривенно в течение 6-8 месяцев при обычном лечении МЛУ-ТБ. С 2016 года его также можно назначать в течение 4-6 месяцев в составе краткосрочного курса лечения МЛУ-ТБ. Во многих странах это влечет за собой длительную госпитализацию пациентов, а также проблемы с венозным доступом, часто требующие хирургической установки портов венозного доступа. Амикацин оказывает наиболее сильное действие при достижении высокой пиковой концентрации в сыворотке, а это означает, что необходимо вводить высокие дозы. Ингаляционное лечение амикацином было бы огромным преимуществом из-за высокой локальной дозы в легких, получения высоких местных уровней без возможной токсичности из-за высоких уровней в сыворотке. С помощью доступных в настоящее время методов ингаляции эти локальные уровни не могут быть легко достигнуты.

В этом протоколе исследователи проведут исследование фармакокинетики и местной переносимости сухого порошка амикацина с использованием Cyclops™ у пациентов с лекарственно-чувствительным туберкулезом (ЛЧТБ, в отличие от МЛУ-ТБ).

Задача:

• Основная цель состоит в том, чтобы исследовать фармакокинетические свойства сухого порошка амикацина при различных дозировках и сравнить пиковые значения в сыворотке с однократным внутривенным введением. доза.
• вторичной целью является оценка местной переносимости сухого порошка амикацина с помощью Cyclops™ в различных дозировках.

Дизайн исследования: один центр, активный контроль, исследование с возрастающей дозой и эффектом Исследуемая группа: 8 пациентов с ЛЧ ТБ. Основные параметры/конечные точки исследования. Будут рассчитываться следующие фармакокинетические параметры: фактическая доза (доза минус остаток в ингаляторе после ингаляции), AUC0-24 (площадь под кривой от 0 до 24 ч), Cmax (максимальная концентрация в сыворотке), Tmax ( время достижения максимальной концентрации в сыворотке).

Для местной переносимости ингаляции сухого порошка амикацина будут выполнены следующие процедуры: падение ОФВ1 более чем на 15 % (измерение функции легких) и любые другие зарегистрированные нежелательные явления считаются критическими для принятия решения о переходе к фазе 2В (и /или фаза 3) испытания.

Параметры вдоха во время ингаляционного маневра имеют решающее значение для изучения предикторов воздействия лекарств. Будут рассчитываться следующие параметры: dPmax (максимальное падение давления), Vi (вдыхаемый объем), Ti (общее время вдоха), PIF (пиковая скорость вдоха), MIF (средняя скорость вдоха) и FIR (средняя скорость увеличения потока). от 20% до 80% PIF) Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, польза и принадлежность к группе: Все участники, включенные в это исследование, являются пациентами с DSTB, которые госпитализированы в Центре туберкулеза Beatrixoord. Они получат 3 разные дозы амикацина с использованием DPI с (по крайней мере) одной неделей между дозами, они также получат одну дозу амикацина внутривенно. Перед использованием ингалятора сухого порошка (DPI) они получат инструкции, и их скорость вдоха будет протестирована. Перед каждой тестовой дозой будет вставлена ​​постоянная канюля, и до и после каждой тестовой дозы в общей сложности будет взято 9 образцов крови. Для изучения местной переносимости будут проведены тесты функции легких, и будет оцениваться возникновение нежелательных явлений.