Évaluation pharmacocinétique et tolérance locale de l'amikacine en poudre sèche via le Cyclops™

Justification : La tuberculose multirésistante (TB-MDR) est définie comme une tuberculose résistante à l'isoniazide et à la rifampicine. L'incidence de la TB-MR dans le monde est de 3,9 % pour les nouveaux cas et de 21 % pour les cas déjà traités. Cependant, l'incidence des cas déjà traités peut atteindre plus de 50 % dans les pays d'Europe de l'Est. Avec l'augmentation de la fréquence de la tuberculose multirésistante (et même des types ultrarésistants aux médicaments), la morbidité et la mortalité dues à la tuberculose ne diminuent pas dans le monde. Les pierres angulaires du traitement de la TB-MR sont les aminoglycosides, comme l'amikacine, et les fluoroquinolones. L'amikacine est administrée par voie intraveineuse pendant 6 à 8 mois dans le cadre du traitement habituel de la TB-MR. Depuis 2016, il peut également être administré pendant 4 à 6 mois dans le cadre du traitement de courte durée de la tuberculose multirésistante. Dans de nombreux pays, cela implique de longues hospitalisations pour les patients, ainsi que des problèmes d'accès veineux, nécessitant souvent l'insertion chirurgicale de ports d'accès veineux. L'amikacine a l'effet le plus puissant lorsqu'elle atteint une concentration sérique maximale élevée, ce qui signifie que des doses élevées doivent être administrées. Le traitement avec l'amikacine par inhalation serait un énorme avantage en raison de la dose locale élevée dans les poumons, obtenant des niveaux locaux élevés sans la toxicité possible due aux niveaux sériques élevés. Avec les techniques d'inhalation actuellement disponibles, ces niveaux locaux ne peuvent pas être atteints facilement.

Dans ce protocole, les chercheurs réaliseront une étude pharmacocinétique et de tolérance locale de l'amikacine en poudre sèche à l'aide du Cyclops™ chez des patients atteints de tuberculose sensible aux médicaments (DSTB, par opposition à MDRTB).

Objectif:

• L'objectif principal est d'étudier les propriétés pharmacocinétiques de l'amikacine en poudre sèche à différentes doses et de comparer les valeurs sériques maximales à une seule injection intraveineuse. dose.
• L'objectif secondaire est d'évaluer la tolérance locale de l'amikacine en poudre sèche via le Cyclops™ à différents dosages.

Conception de l'étude : étude monocentrique, témoin actif, dose-réponse croissante Population de l'étude : 8 patients atteints de DSTB. Principaux paramètres/critères de l'étude : Les paramètres pharmacocinétiques suivants seront calculés : dose réelle (dose moins le reste dans l'inhalateur après l'inhalation), ASC0-24 (aire sous la courbe de 0 à 24 h), Cmax (concentration sérique maximale), Tmax ( temps jusqu'à la concentration sérique maximale).

Pour la tolérance locale de l'inhalation de poudre sèche d'amikacine, les procédures suivantes seront effectuées, une chute du VEMS de > 15 % (mesure de la fonction pulmonaire) et tout autre événement indésirable signalé sont tous considérés comme critiques pour décider de passer à une phase 2B (et /ou un essai de phase 3).

Les paramètres inspiratoires pendant la manœuvre d'inhalation sont essentiels pour explorer les prédicteurs de l'exposition au médicament. Les paramètres suivants seront calculés : dPmax (perte de charge maximale), Vi (volume inhalé), Ti (temps total d'inhalation), PIF (débit inspiratoire de pointe), MIF (débit inspiratoire moyen) et le FIR (taux moyen d'augmentation du débit entre 20 % et 80 % du PIF) Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à la relation de groupe : tous les participants inclus dans cette étude sont des patients atteints de DSTB, qui sont admis au Tuberculosis Center Beatrixoord. Ils recevront 3 doses différentes d'amikacine en utilisant le DPI avec (au moins) une semaine entre les doses, ils recevront également une dose d'amikacine par voie intraveineuse. Avant d'utiliser l'inhalateur de poudre sèche (DPI), ils recevront des instructions et leur débit inspiratoire sera testé. Avant chaque dose test, une canule à demeure sera insérée et avant et après chaque dose test, 9 échantillons de sang au total seront prélevés. Pour étudier la tolérance locale, des tests de la fonction pulmonaire seront effectués et la survenue d'événements indésirables sera notée.