Ocena farmakokinetyczna i lokalna tolerancja suchego proszku amikacyny przez Cyclops™

Uzasadnienie: Gruźlica wielolekooporna (MDR-TB) jest definiowana jako gruźlica oporna na izoniazyd i ryfampicynę. Częstość występowania MDR-TB na całym świecie wynosi 3,9% w przypadku nowych przypadków i 21% w przypadku wcześniej leczonych przypadków. Jednak częstość występowania wcześniej leczonych przypadków może wzrosnąć do ponad 50% w krajach Europy Wschodniej. Wraz ze wzrostem częstości występowania gruźlicy MDR (a nawet typów o znacznej lekooporności), zachorowalność i śmiertelność z powodu gruźlicy nie spadają na całym świecie. Podstawą leczenia MDR-TB są aminoglikozydy, takie jak amikacyna i fluorochinolony. Amikacynę podaje się dożylnie przez 6-8 miesięcy w ramach zwykłego leczenia MDR-TB. Od 2016 roku może być również podawany przez 4-6 miesięcy w krótkotrwałym leczeniu MDR-TB. W wielu krajach wiąże się to z długimi pobytami pacjentów w szpitalu, a także problemami z dostępem żylnym, często wymagającymi chirurgicznego założenia portów dostępu żylnego. Amikacyna działa najsilniej po osiągnięciu wysokiego maksymalnego stężenia w surowicy, co oznacza, że ​​należy podawać duże dawki. Leczenie amikacyną przez inhalację byłoby ogromną zaletą ze względu na wysoką miejscową dawkę w płucach, uzyskanie wysokich miejscowych stężeń bez możliwej toksyczności z powodu wysokich stężeń w surowicy. Przy obecnie dostępnych technikach inhalacji te lokalne poziomy nie mogą być łatwo osiągnięte.

W tym protokole badacze przeprowadzą badanie farmakokinetyki i tolerancji miejscowej suchej sproszkowanej amikacyny przy użyciu Cyclops™ u pacjentów z gruźlicą podatną na leki (DSTB, w przeciwieństwie do MDRTB).

Cel:

• Głównym celem jest zbadanie właściwości farmakokinetycznych amikacyny w postaci suchego proszku w różnych dawkach i porównanie szczytowych wartości w surowicy z pojedynczym podaniem dożylnym. dawka.
• drugorzędnym celem jest ocena miejscowej tolerancji suchej sproszkowanej amikacyny za pomocą Cyclops™ w różnych dawkach.

Projekt badania: jeden ośrodek, aktywna kontrola, badanie reakcji na rosnącą dawkę Populacja badana: 8 pacjentów z DSTB. Główne parametry badania/punkty końcowe: Zostaną obliczone następujące parametry farmakokinetyczne: rzeczywista dawka (dawka minus pozostałość w inhalatorze po inhalacji), AUC0-24 (pole pod krzywą od 0 do 24 h), Cmax (maksymalne stężenie w surowicy), Tmax ( czasu do maksymalnego stężenia w surowicy).

Aby określić miejscową tolerancję inhalacji suchego proszku amikacyny, zostaną wykonane następujące procedury, spadek FEV1 o >15% (pomiar czynności płuc) i wszelkie inne zgłoszone zdarzenia niepożądane są uważane za krytyczne dla podjęcia decyzji o przejściu do fazy 2B (i /lub próba fazy 3).

Parametry wdechowe podczas manewru wdechu mają kluczowe znaczenie dla zbadania predyktorów ekspozycji na lek. Zostaną obliczone następujące parametry: dPmax (maksymalny spadek ciśnienia), Vi (objętość wdechowa), Ti (całkowity czas wdechu), PIF (szczytowy przepływ wdechowy), MIF (średni przepływ wdechowy) i FIR (średnia szybkość wzrostu przepływu między 20% a 80% PIF) Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą: Wszyscy uczestnicy biorący udział w tym badaniu to pacjenci z DSTB, którzy są przyjęci do Centrum Gruźlicy Beatrixoord. Otrzymają 3 różne dawki amikacyny przy użyciu DPI z (co najmniej) tygodniową przerwą między dawkami, otrzymają również jedną dawkę amikacyny dożylnie. Przed użyciem inhalatora suchego proszku (DPI) otrzymają instrukcje, a ich przepływ wdechowy zostanie przetestowany. Przed każdą dawką testową zostanie wprowadzona zamocowana na stałe kaniula, a przed i po każdej dawce testowej zostanie pobranych łącznie 9 próbek krwi. W celu zbadania tolerancji miejscowej zostaną przeprowadzone testy czynnościowe płuc i ocenione zostanie występowanie zdarzeń niepożądanych.