Farmakokinetické hodnocení a lokální snášenlivost suchého prášku amikacinu prostřednictvím Cyclops™

Odůvodnění: Multirezistentní tuberkulóza (MDR-TB) je definována jako tuberkulóza rezistentní na isoniazid a rifampicin. Incidence MDR-TB je celosvětově 3,9 % u nových případů a 21 % u dříve léčených případů. Incidence dříve léčených případů však může v zemích východní Evropy vzrůst až nad 50 %. Se zvyšující se frekvencí MDR-TB (a dokonce i extenzivně rezistentních typů), nemocnost a mortalita v důsledku TBC celosvětově neklesají. Základními kameny léčby MDR-TB jsou aminoglykosidy, jako je amikacin, a fluorochinolony. Amikacin se při obvyklé léčbě MDR-TB podává intravenózně po dobu 6–8 měsíců. Od roku 2016 může být také podáván po dobu 4-6 měsíců v krátkodobé léčbě MDR-TB. V mnoha zemích to pro pacienty znamená dlouhé hospitalizace a také problémy s žilním přístupem, které často vyžadují chirurgické zavedení žilních přístupových portů. Amikacin má nejsilnější účinek při dosažení vysoké maximální koncentrace v séru, což znamená, že je nutné podávat vysoké dávky. Léčba amikacinem inhalací by byla obrovskou výhodou vzhledem k vysoké lokální dávce v plicích, čímž by se dosáhlo vysokých lokálních hladin bez možné toxicity v důsledku vysokých hladin v séru. Pomocí aktuálně dostupných inhalačních technik nelze těchto lokálních úrovní snadno dosáhnout.

V tomto protokolu výzkumníci provedou farmakokinetickou studii a studii lokální snášenlivosti suchého prášku amikacinu pomocí Cyclops™ u pacientů s tuberkulózou citlivou na léky (DSTB, na rozdíl od MDRTB).

Objektivní:

• primárním cílem je prozkoumat farmakokinetické vlastnosti suchého prášku amikacinu v různých dávkách a porovnat maximální sérové ​​hodnoty s jednou i.v. dávka.
• sekundárním cílem je vyhodnotit lokální snášenlivost suchého prášku amikacinu prostřednictvím Cyclops™ v různých dávkách.

Uspořádání studie: jedno centrum, aktivní kontrola, studie odezvy se vzestupnou dávkou Populace studie: 8 pacientů s DSTB. Hlavní parametry studie/koncové body: Budou vypočteny následující farmakokinetické parametry: skutečná dávka (dávka minus zbytek v inhalátoru po inhalaci), AUC0-24 (plocha pod křivkou od 0 do 24 h), Cmax (maximální koncentrace v séru), Tmax ( čas do dosažení maximální koncentrace v séru).

Pro místní snášenlivost inhalace suchého prášku amikacinu budou provedeny následující postupy, pokles FEV1 o >15 % (měření funkce plic) a jakékoli další hlášené nežádoucí účinky jsou považovány za kritické pro rozhodnutí o postupu do fáze 2B (a /nebo fáze 3) zkoušky.

Inspirační parametry během inhalačního manévru jsou rozhodující pro prozkoumání prediktorů expozice léku. Budou vypočítány následující parametry: dPmax (maximální tlaková ztráta), Vi (inhalovaný objem), Ti (celková doba inhalace), PIF (špičkový inspirační průtok), MIF (střední inspirační průtok) a FIR (průměrný nárůst průtoku). mezi 20 % a 80 % PIF) Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, přínosem a skupinovou příbuzností: Všichni účastníci zahrnutí do této studie jsou pacienti s DSTB, kteří jsou přijati do Centra tuberkulózy Beatrixoord. Dostanou 3 různé dávky amikacinu pomocí DPI s (alespoň) týdenním intervalem mezi dávkami, dostanou také jednu dávku amikacinu intravenózně. Před použitím inhalátoru suchého prášku (DPI) obdrží instrukce a bude otestován jejich inspirační průtok. Před každou testovací dávkou bude zavedena zavedená kanyla a před a po každé testovací dávce bude odebráno celkem 9 vzorků krve. Pro vyšetření místní snášenlivosti budou provedeny testy plicních funkcí a bude hodnocen výskyt nežádoucích účinků.