通过 Cyclops™ 对阿米卡星干粉进行药代动力学评估和局部耐受性

理由：耐多药结核病 (MDR-TB) 被定义为对异烟肼和利福平耐药的结核病。 全球耐多药结核病的新发病例发病率为 3.9%，既往治疗病例为 21%。 然而，在东欧国家，既往治疗病例的发生率可上升至 50% 以上。 随着耐多药结核病（甚至广泛耐药结核病）发病率的增加，世界范围内结核病的发病率和死亡率未能下降。 耐多药结核病治疗的基石是氨基糖苷类，如阿米卡星和氟喹诺酮类。 在常规的耐多药结核病治疗中，阿米卡星静脉给药 6-8 个月。 自 2016 年起，在耐多药结核病的短程治疗中也可给予 4-6 个月。 在许多国家，这意味着患者住院时间长，以及静脉通路问题，通常需要手术插入静脉通路端口。 阿米卡星在达到高峰值血清浓度时具有最有效的作用，这意味着必须给予高剂量。 由于肺部局部剂量高，通过吸入使用阿米卡星进行治疗将具有巨大的优势，可以获得高局部水平而没有由于高血清水平而可能产生的毒性。 使用目前可用的吸入技术无法轻易达到这些局部水平。

在此协议中，研究人员将使用 Cyclops™ 对药物敏感结核病（DSTB，而不是 MDRTB）患者进行阿米卡星干粉的药代动力学和局部耐受性研究。

客观的：

• 主要目的是研究阿米卡星干粉在不同剂量下的药代动力学特性，并将血清峰值与单次静脉注射进行比较。 剂量。
• 次要目标是通过 Cyclops™ 评估阿米卡星干粉在不同剂量下的局部耐受性。

研究设计：单中心、主动控制、递增剂量反应研究研究人群：8 名 DSTB 患者。 主要研究参数/终点：将计算以下药代动力学参数：实际剂量（吸入后剂量减去吸入器中的剩余物）、AUC0-24（0-24 小时曲线下面积）、Cmax（最大血清浓度）、Tmax（达到最大血清浓度的时间）。

对于吸入阿米卡星干粉的局部耐受性，将进行以下程序，FEV1 下降 >15%（肺功能测量）和任何其他报告的不良事件都被认为是决定进入 2B 阶段的关键（和/或阶段 3) 试验。

吸入操作期间的吸气参数对于探索药物暴露的预测因子至关重要。 将计算以下参数：dPmax（最大压降）、Vi（吸入量）、Ti（总吸入时间）、PIF（峰值吸气流速）、MIF（平均吸气流速）和 FIR（平均流速增加率） PIF 的 20% 和 80% 之间）与参与、益处和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：本研究中包括的所有参与者都是 DSTB 患者，他们在结核病中心 Beatrixoord 住院。 他们将使用 DPI 接受 3 种不同剂量的阿米卡星，剂量间隔（至少）一周，他们还将接受一剂静脉注射阿米卡星。 在使用干粉吸入器 (DPI) 之前，他们将收到说明并测试他们的吸气流量。 在每次测试剂量之前，将插入一个留置插管，并且在每次测试剂量之前和之后将收集总共 9 个血样。 为了研究局部耐受性，将进行肺功能测试并对不良事件的发生进行评分。