ATR-inhibiittori elimusertibi (BAY1895344) plus niraparib -vaiheen 1b tutkimus pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa ja munasarjasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujan tulee olla tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä vähintään 18-vuotias.

• Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu diagnoosi seuraavista indikaatioista, kuten alla on kuvattu:

  • Annoksen nostaminen (osa A): toistuvat pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet, lukuun ottamatta eturauhassyöpää, joilla sairaus eteni hoidon jälkeen metastaattisen taudin tavanomaisella hoitohoidolla.

  • Annoksen laajentaminen (osa B): toistuva EOC, munanjohdin tai primaarinen peritoneaalisyöpä

    • Alapopulaatio 1: osallistujat, jotka eivät ole PARPi-naiivisia ja joilla on platinaresistentti/resistentti sairaus (uusiutuminen PFI:n kanssa < 6 kuukautta edellisestä platinapohjaisesta hoito-ohjelmasta). Osallistujat eivät saaneet olla saaneet enempää kuin kolme aiempaa hoitoa platinaresistenssin kehittymisen jälkeen.
    • Alaryhmä 2: osallistujat, joiden sairaus eteni PARPi-hoitona (mukaan lukien niraparib), jota annettiin ylläpitohoitona sekä aktiivisena hoitolinjana. Osallistujat eivät saaneet olla saaneet lisähoitoa taudin etenemisen jälkeen PARPi:lla.

• Tutkimuksen annoksen nostamisen (osa A) osallistujilla on oltava kasvaimeen liittyvä DDR-puutos ja/tai CCNE1-geenin monistus.

  -- Homotsygoottinen deleetio ja/tai haitallinen mutaatio geenissä, jonka on raportoitu olevan osallisena DNA:n korjauksessa ja/tai herkkä ATRi:lle ja/tai PARPi:lle.

• Tutkimuksen annoksen laajentamiseen (osa B) osallistuvilla on oltava kasvaimeen liittyvä DDR-puutos (alapopulaatio 1). Osan B (alapopulaatio 2) osallistujia ei oteta mukaan tietyn biomarkkerin läsnäolon tai puuttumisen perusteella.
• Osallistujilla on oltava taudin eteneminen ja mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n määrittelemällä tavalla.
• Käytettävissä oleva arkistoitu kasvainkudos ≤ 12 kuukauden ikäinen, muuten tulee ottaa uusi kasvainbiopsia.
• ECOG PS 0-1
• Elinajanodote vähintään 12 viikkoa

• Riittävä luuytimen toiminta, joka on arvioitu seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on suoritettava 7 (±2) päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta:

  • Hemoglobiini (Hb) ≥ 10 g/dl
  • Verihiutalemäärä ≥ 150 x 10^9/l
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
• Osallistujilla tulee olla riittävä elinten toiminta.
• Osallistujilla tulee olla riittävä koagulaatio.
• Riittävä sydämen toiminta laitosnormien mukaan mitattuna kaikukardiografialla (suositus) tai sydämen MRI:llä laitoksen ohjeiden mukaan.
• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (varmistettu negatiivisella seerumin raskaustestillä 7 (±2) päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimustoimenpiteestä), ei imetä tai ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP). WOCBP:n on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä interventiojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta (180 päivää) tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavaa lääkettä
• Tunnettu yliherkkyys elimusertibille ja/tai niraparibille tai tämän tutkimuksen yhteydessä annettujen valmisteiden tai jollekin muulle aineelle
• Aiemmin myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) tai akuutin myelooisen leukemian (AML) diagnoosi
• Jatkuva tai aktiivinen hallitsematon infektio (bakteeri-, sieni- tai virusinfektio, esim. CTCAE-aste ≥ 2, joka vaatii systeemistä hoitoa
• HIV-tartunnan saaneet osallistujat voivat olla kelpaamattomia useista parametreistä riippuen, mutta heitä ei suljeta automaattisesti pois.
• Immuunipuutteiset osallistujat (esim. immuunipuutoksen diagnoosi tai meneillään oleva immuunivastetta heikentävä hoito)
• Keuhkopussin effuusio tai askites, joka aiheuttaa hengitysvaikeuksia (CTCAE-aste ≥ 2 hengenahdistus)
• Hoitoa vaativa aktiivinen HBV- tai HCV-infektio.
• Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, ts. Child Pugh luokka B tai C

• Osallistujat, joilla on merkittävä sydän- ja verisuonisairaus ja/tai asiaankuuluvat löydökset, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, suljetaan pois:

  • Aiempi sydänsairaus: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta NYHA-luokka > II, epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), uusi angina pectoris (viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa), sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa tai sydän rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriötä estävää hoitoa (beetasalpaajat, kalsiumkanavasalpaajat ja digoksiini ovat sallittuja).
  • EKG:n kliinisesti merkitykselliset löydökset, kuten toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos, QRS-kompleksin pidentyminen ≥ 120 ms tai QTc-ajan pidentyminen (Fridericia) yli 450 ms, ellei tutkijan ja sponsorin välillä ole toisin sovittu. lääketieteellisesti vastuussa oleva henkilö. QTc > 450 ms havaittu kahdessa tai useammassa ajankohtana 24 tunnin aikana.
  • Kliinisesti merkittävä valtimoverenpaine optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta (tutkijan lausunnon mukaan). Kliinisesti merkittävä hypertensio määritellään systoliseksi verenpaineeksi yli 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi yli 90 mmHg optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta. Verenpainelääkitystä käyttävien osallistujien verenpaineen tulee olla vakaa/hallinnassa yli 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
• Aikaisempi hoito ATR-estäjillä
• Osallistujat osiin A ja B (alapopulaatio 2): Aiempi hoito tunnetulla tai oletetulla PARPi:lla, jos hoito keskeytettiin CTCAE-asteen ≥ 3 AE tai CTCAE-asteen ≥ 3 PARPi-yliherkkyyden vuoksi. Osan B alaryhmän 1 osallistujat eivät saa olla aiemmin saaneet PARPi-hoitoa.