Estudo de Fase 1b do Inibidor ATR Elimusertib (BAY1895344) Mais Niraparib em Tumores Sólidos Avançados e Câncer de Ovário

Critério de inclusão:

• O participante deve ter ≥ 18 anos de idade, no momento da assinatura do consentimento informado.

• Os participantes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente das seguintes indicações, conforme descrito abaixo:

  • Escalonamento de dose (Parte A): tumores sólidos avançados recorrentes, excluindo câncer de próstata, que apresentaram progressão da doença após tratamento com terapia padrão para doença metastática.

  • Expansão da dose (Parte B): EOC recorrente, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário

    • Subpopulação 1: participantes virgens de PARPi e com doença resistente/refratária à platina (recorrência com PFI < 6 meses desde o último regime à base de platina). Os participantes podem não ter feito mais de 3 terapias anteriores desde o desenvolvimento da resistência à platina.
    • Subpopulação 2: participantes com progressão da doença em PARPi (incluindo niraparibe), administrado como linha de terapia ativa e de manutenção. Os participantes não devem ter recebido outra linha de terapia após a progressão da doença no PARPi.

• Os participantes no escalonamento de dose (Parte A) do estudo precisarão ter deficiência de DDR associada ao tumor e/ou amplificação do gene CCNE1.

  -- Uma deleção homozigótica e/ou uma mutação deletéria em um gene relatado como envolvido no reparo do DNA e/ou sensível a ATRi's e/ou PARPi's.

• Os participantes na expansão de dose (Parte B) do estudo precisarão ter deficiência de DDR associada ao tumor (Subpopulação 1). Os participantes da Parte B (Subpopulação 2) não são inscritos com base na presença ou ausência de um biomarcador específico.
• Os participantes devem ter progressão da doença e doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1.
• Tecido tumoral de arquivo disponível ≤ 12 meses, caso contrário, uma nova biópsia do tumor inicial deve ser obtida.
• ECOG PS de 0 a 1
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

• Função adequada da medula óssea conforme avaliada pelos seguintes testes laboratoriais a serem realizados dentro de 7 (±2) dias antes da primeira dose da intervenção do estudo:

  • Hemoglobina (Hb) ≥ 10 g/dL
  • Contagem de plaquetas ≥ 150 x 10^9/L
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Os participantes devem ter função orgânica adequada.
• Os participantes devem ter coagulação adequada.
• Função cardíaca adequada conforme normal institucional medida por ecocardiografia (recomendado) ou ressonância magnética cardíaca de acordo com as diretrizes institucionais.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (confirmada por um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 (±2) dias da primeira intervenção do estudo), não estiver amamentando ou não for uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP). WOCBP deve concordar em usar contracepção altamente eficaz durante o período de intervenção e por pelo menos 6 meses (180 dias) após a última dose da intervenção do estudo.

Critério de exclusão:

• Incapacidade de engolir medicação oral
• Hipersensibilidade conhecida a elimusertib e/ou niraparib ou excipientes das preparações ou qualquer agente administrado em associação com este estudo
• História de síndrome mielodisplásica (SMD) ou diagnóstico de leucemia mielóide aguda (LMA)
• Infecção contínua ou ativa descontrolada (bacteriana, fúngica ou viral; por exemplo, hepatite viral) de grau CTCAE ≥ 2 que requer tratamento sistêmico
• Os participantes com HIV podem ser inelegíveis dependendo de vários parâmetros, mas não são automaticamente excluídos.
• Participantes imunocomprometidos (por exemplo, diagnóstico de imunodeficiência ou terapia imunossupressora em curso)
• Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (CTCAE grau ≥ 2 dispnéia)
• Infecção ativa por HBV ou HCV que requer tratamento.
• Insuficiência hepática moderada ou grave, ou seja, Child Pugh Classe B ou C

• Participantes com doença cardiovascular significativa e/ou achados relevantes que atendam aos critérios abaixo são excluídos:

  • História de doença cardíaca: insuficiência cardíaca congestiva classe NYHA > II, angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (nos últimos 6 meses antes da entrada no estudo), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes da entrada no estudo ou doença cardíaca arritmias que requerem terapia antiarrítmica (betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e digoxina são permitidos).
  • Achados clinicamente relevantes no ECG, como bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, prolongamento do complexo QRS ≥ 120 ms ou prolongamento do intervalo QTc (Fridericia) acima de 450 ms, a menos que acordado de outra forma entre o investigador e o patrocinador pessoa medicamente responsável. QTc > 450 ms detectados em 2 ou mais pontos de tempo dentro de um período de 24 horas são excluídos.
  • Hipertensão arterial clinicamente significativa, apesar do tratamento médico ideal (de acordo com a opinião do investigador). Hipertensão clinicamente significativa definida como pressão arterial sistólica acima de 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica acima de 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal. Para os participantes que tomam medicação anti-hipertensiva, a pressão arterial deve estar estável/controlada por mais de 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Tratamento prévio com um Inibidor ATR
• Participantes na Parte A e Parte B (Subpopulação 2): Tratamento anterior com PARPi conhecido ou putativo, se descontinuado por grau CTCAE ≥ 3 EAs ou grau CTCAE ≥ 3 hipersensibilidade ao PARPi. Os participantes na Subpopulação 1 da Parte B não devem ter recebido tratamento prévio com PARPi.